Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan HCT Fair-Med 80 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem obejmują badania toksyczności po podaniu doustnym, prowadzone na szczurach i małpach szerokonosych przez okres do sześciu miesięcy. Badania te nie dostarczyły dowodów, które wykluczałyby stosowanie tego połączenia w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksyczności przewlekłej zmiany wywołane skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazydu były najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan. Głównym narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, przy czym efekt był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów.²

Wpływ na nerki

Połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do uszkodzenia nerek objawiającego się nefropatią z bazofilią, zwiększeniem stężenia mocznika w osoczu, kreatyniny w osoczu oraz potasu w surowicy. Obserwowano również zwiększenie objętości moczu i zmienione wydalanie elektrolitów z moczem. Efekty te zaobserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Zmiany te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową.³

Stosowane u szczurów dawki odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu oraz 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi (MRHD) wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3-krotności dla walsartanu i 1,2-krotności dla hydrochlorotiazydu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masie ciała pacjenta 60 kg).⁴

Wpływ na morfologię krwi

Duże dawki walsartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem powodowały zmiany w parametrach morfologii krwi, objawiające się zmniejszeniem liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu. Efekty te zaobserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁵

U szczurów te dawki odpowiadają 3,0-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 12-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi, wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,9-krotności dla walsartanu i 3,5-krotności dla hydrochlorotiazydu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masie ciała pacjenta 60 kg).⁶

Inne działania toksyczne

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Dodatkowo, terapia skojarzona prowadziła do rozwoju hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁷

U małp szerokonosych stosowane dawki odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi, wyrażonej w mg/m². U szczurów dawki te odpowiadają odpowiednio 18-krotności dla walsartanu i 73-krotności dla hydrochlorotiazydu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu i masie ciała pacjenta 60 kg).⁸

Opisane działania wydają się wynikać z farmakologicznego efektu dużych dawek walsartanu, który powoduje blokadę angiotensyny II hamującej uwalnianie reniny oraz pobudzenie komórek wytwarzających reninę, podobnie jak ma to miejsce w przypadku inhibitorów ACE. Efekty te nie wydają się mieć znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjału mutagennego, wpływu na uszkodzenia chromosomów ani działania rakotwórczego dla skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem. Było to uzasadnione brakiem dowodów na interakcje między tymi substancjami czynnymi. Jednakże przeprowadzono takie badania oddzielnie dla każdej z substancji czynnych i nie wykazały one działania mutagennego, uszkodzenia chromosomów ani działania rakotwórczego.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój

U szczurów dawki walsartanu toksyczne dla matki (600 mg/kg/dobę) podawane w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziły do obniżonej przeżywalności potomstwa, mniejszego przyrostu masy ciała oraz opóźnienia rozwoju (zaobserwowano wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego). Ta dawka u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹¹

Podobne wyniki uzyskano podczas stosowania walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. W badaniach nad rozwojem embrionalnym i płodowym (Segment II) przy stosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego, zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód połączone z toksycznym działaniem na matkę.¹²

Zestawienie dawek toksycznych w badaniach przedklinicznych