Właściwości farmakodynamiczne
Valsacor 80 mg tabletki powlekane 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne walsartanu

Lek Valsacor 80 mg należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA03). Walsartan, substancja czynna preparatu, wykazuje specyficzny mechanizm działania oraz istotne efekty terapeutyczne w leczeniu różnych schorzeń układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działania angiotensyny II. Po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1.²

Cechą charakterystyczną walsartanu jest jego wysokie powinowactwo do receptora AT1, około 20 000 razy większe niż do receptora AT2. Lek nie wykazuje żadnej częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II i nie wpływa na rozkład bradykininy. Dzięki temu rzadziej powoduje suchy kaszel, charakterystyczny dla inhibitorów ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób przyjmujących inhibitor ACE (7,9%) (P<0,05).<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, zwanej również kinazą II), która przekształca Ang I w Ang II i rozkłada bradykininę. Ponieważ nie ma wpływu na ACE oraz nie występuje wzmocnienie działania bradykininy czy substancji P, jest mało prawdopodobne, aby antagoniści angiotensyny II byli związani z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość wystąpienia suchego kaszlu była znacząco (P4 Nawet u pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorem ACE, jedynie 19,5% osób otrzymujących walsartan doświadczyło kaszlu, w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE.<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie, występującym podczas terapii inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% otrzymujących diuretyk tiazydowy miało kaszel w porównaniu do 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (P5

Stosowanie w nadciśnieniu tętniczym

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie tętnicze krwi, nie wpływając na częstość akcji serca.⁶ Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego walsartanu obejmuje:

• Szybki początek działania – u większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, efekt przeciwnadciśnieniowy występuje w ciągu 2 godzin
• Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 4-6 godzin po podaniu leku
• Długotrwałe działanie – efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez pełne 24 godziny od przyjęcia dawki
• Pełny efekt terapeutyczny uzyskiwany jest w ciągu 4 tygodni regularnego stosowania i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia

⁷

Warto podkreślić, że leczenie skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe.⁸ Istotną zaletą terapii walsartanem jest również fakt, że nagłe odstawienie leku nie prowadzi do efektu odbicia pod postacią wzrostu ciśnienia tętniczego ani innych niekorzystnych zdarzeń klinicznych.⁹

Wpływ na mikroalbuminurię w cukrzycy

Walsartan wykazuje korzystne działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2, co udowodniono w badaniach klinicznych. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz zachowaną czynnością nerek.<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. Badanie MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Walsartan) oceniało zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) przy zastosowaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu do amlodypiny (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średni wiek: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym krwi oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi 10

Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano:

• Znaczące zmniejszenie wydalania albumin z moczem o 42% (-24,2 μg/min) w grupie leczonej walsartanem
• Minimalny efekt w grupie leczonej amlodypiną – redukcja jedynie o około 3% (-1,7 μg/min)
• Podobne obniżenie ciśnienia tętniczego w obu grupach, co wskazuje na dodatkowy, niezależny od efektu hipotensyjnego, wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach, UAE zmniejszało się (p11

W kolejnym badaniu oceniającym zmniejszanie albuminurii przez walsartan, przeprowadzonym u 391 pacjentów z nadciśnieniem, cukrzycą typu 2, albuminurią oraz zachowaną funkcją nerek, wykazano zależność efektu nefroprotekcyjnego od dawki leku. Po 30 tygodniach terapii uzyskano redukcję UAE o 36% przy dawce 160 mg/dobę oraz o 44% przy dawce 320 mg/dobę. Badanie potwierdziło, że dawki 160-320 mg walsartanu skutecznie zmniejszają albuminurię u pacjentów z nadciśnieniem i cukrzycą typu 2.¹²

Zastosowanie po zawale mięśnia sercowego

Skuteczność walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). W badaniu wzięło udział 14703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego i objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub lewokomorowej niewydolności skurczowej. Pacjentów przydzielono do trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub kombinacji obu leków.¹³

Kluczowe wyniki badania VALIANT:

• Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego – wskaźniki śmiertelności wynosiły odpowiednio 19,9% w grupie walsartanu, 19,5% w grupie kaptoprylu i 19,3% w grupie leczenia skojarzonego
• Terapia skojarzona walsartanem i kaptoprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii kaptoprylem
• Nie stwierdzono różnic w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny między walsartanem a kaptoprylem w zależności od wieku, płci, rasy oraz stosowanego leczenia podstawowego
• Walsartan skutecznie wydłużał czas przeżycia, zmniejszał śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, ponownego zawału, zatrzymania akcji serca i udaru

¹⁴

W ocenie bezpieczeństwa terapii, podwojenie stężenia kreatyniny w osoczu obserwowano u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, 4,8% pacjentów otrzymujących walsartan z kaptoprylem oraz 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie leczenia z powodu zaburzeń czynności nerek wystąpiło odpowiednio u 1,1%, 1,3% i 0,8% pacjentów w tych grupach.¹⁵ Ze względu na potencjalne ryzyko zaburzeń czynności nerek, ocena pacjentów po zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować monitoring funkcji nerek.¹⁶

W badaniu VALIANT nie wykazano różnic w śmiertelności ogólnej, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ani chorobowości, gdy leki beta-adrenolityczne były stosowane w skojarzeniu z walsartanem, kaptoprylem lub obydwoma lekami. Niezależnie od zastosowanego leczenia, śmiertelność była niższa u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki, co potwierdza znane korzyści ze stosowania tych leków po zawale mięśnia sercowego.¹⁷

Zastosowanie w niewydolności serca

Skuteczność walsartanu w leczeniu niewydolności serca została potwierdzona w badaniu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial), które objęło 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA), otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory <40% i poszerzeniem lewej komory w czasie rozkurczu.<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie skuteczności walsartanu w niewydolności serca (ang. Valsartan Heart Failure, Val-HeFT) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym, porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory 2,9 cm/m2.”>18

Podstawowe leczenie w badaniu obejmowało inhibitory ACE (93%), leki moczopędne (86%), digoksynę (67%) i beta-adrenolityki (36%). Średni okres obserwacji wynosił prawie dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu – 254 mg.¹⁹

Główne wyniki badania Val-HeFT:

• Podobna śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w grupie walsartanu (19,7%) i placebo (19,4%) – różnica nieistotna statystycznie
• Znaczące zmniejszenie ryzyka (o 27,5%) pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie leczonej walsartanem (13,9%) w porównaniu do placebo (18,5%)
• W podgrupie pacjentów nieotrzymujących inhibitorów ACE (n=366) korzyści z leczenia walsartanem były największe – śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny zmniejszyła się o 33%, a złożone ryzyko śmiertelności i chorobowości o 44%
• U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-adrenolityku, złożone ryzyko śmiertelności i chorobowości uległo istotnej redukcji o 18,3% w grupie walsartanu

²⁰

W badaniu Val-HeFT wykazano również znaczącą poprawę objawów klinicznych u pacjentów leczonych walsartanem:

• Poprawa w klasyfikacji niewydolności serca według NYHA
• Zmniejszenie objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, takich jak duszność, zmęczenie, obrzęki i rzężenia
• Poprawa jakości życia oceniana według skali „Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life”
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej lewej komory i zmniejszenie jej średnicy wewnętrznej w czasie rozkurczu

²¹

Przeciwwskazania do stosowania w terapii skojarzonej

Na podstawie dużych badań klinicznych ONTARGET i VA NEPHRON-D, które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II, nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast stwierdzono zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i niedociśnienia.²²

Również badanie ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu u dzieci i młodzieży zostało potwierdzone w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat oraz w trzech badaniach obejmujących 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat.²⁴ Najczęstsze choroby współistniejące, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badań, to zaburzenia czynności nerek i układu moczowego oraz otyłość.²⁵

W badaniu z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-16 lat wykazano:

• Zależne od dawki działanie walsartanu w redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego
• Trzy poziomy dawkowania (małe, średnie i duże) spowodowały istotną redukcję skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych o odpowiednio 8, 10 i 12 mmHg
• U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego ciśnienia tętniczego były o -4 i -7 mmHg mniejsze niż w grupie placebo
• Efekt przeciwnadciśnieniowy był konsekwentny we wszystkich podgrupach demograficznych

<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci o masie ciała 26

U dzieci w wieku 1-5 lat, w trzecim badaniu, które było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, wykazano:

• Znaczącą redukcję średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. (o 8,5/6,8 mmHg) w porównaniu do dawki 0,25 mg/kg mc. (redukcja o 4,1/0,3 mmHg)
• Podobne efekty w podgrupie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN), gdzie spadek ciśnienia skurczowego/rozkurczowego przy dawce 4,0 mg/kg mc. wynosił 9,2/6,5 mmHg w porównaniu do 1,2/+1,3 mmHg przy dawce 0,25 mg/kg mc.

<sup data-drug="Valsacor 80 mg tabletki powlekane" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z PChN lub bez PChN, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. badanego leku. W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p27

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań walsartanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niewydolnością serca oraz niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.²⁸