Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsacor 80 mg tabletki powlekane 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsacor 80 mg

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące walsartanu, substancji czynnej leku Valsacor 80 mg, oparte są na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych, toksykologicznych oraz badaniach oceniających potencjał genotoksyczny i rakotwórczy. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne ryzyko dla ludzi podczas stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podczas ostatnich dni ciąży oraz w okresie laktacji prowadziło do istotnych zmian w rozwoju potomstwa. Obserwowano następujące efekty:²

• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (oddzielenie się małżowiny usznej i otwarcie przewodu słuchowego)

Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę u pacjenta o wadze 60 kg).³

Wpływ na układ krwiotwórczy i funkcje nerek

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa zaobserwowano, że wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów istotne zmiany hematologiczne i nerkowe. Do głównych zaobserwowanych efektów należą:⁴

• Zmiany parametrów czerwonokrwinkowych – zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek – nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• Zmiany morfologiczne w nerkach – rozrost kanalików nerkowych i bazofilia u samców

Zastosowane w tych badaniach dawki 200 i 600 mg/kg mc./dobę były odpowiednio około 6- i 18-krotnie większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Badania na małpach szerokonosych

U małp szerokonosych po podaniu zbliżonych dawek walsartanu obserwowano podobne zmiany jak u szczurów, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. Zaobserwowano:⁶

• Rozwój nefropatii
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy

U obu gatunków (szczurów i małp) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie zaobserwowane zmiany przypisano farmakologicznemu działaniu walsartanu, które powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie nasilone u małp szerokonosych.⁷

Istotne jest, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.⁸

Badania na młodych zwierzętach

Szczególną uwagę poświęcono badaniom wpływu walsartanu na rozwijające się nerki młodych zwierząt. Wykazano, że codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7. do 70. dnia po urodzeniu) w dawce 1 mg/kg mc./dobę prowadzi do trwałych, nieodwracalnych uszkodzeń nerek.⁹

Zastosowana dawka stanowiła około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę (obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej). Zaobserwowane działania nefrotoksyczne stanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak walsartan.¹⁰

Efekty te obserwowano szczególnie w wyniku leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia, co odpowiada okresowi od 36. tygodnia ciąży u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia.¹¹

W omawianym badaniu z walsartanem na młodych szczurach, zwierzęta otrzymywały lek maksymalnie do 70. dnia po urodzeniu. Podkreśla się, że nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek, które u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.¹²

Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że powyższe dane mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Jednocześnie dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci starszych niż 1 rok.¹³

Zestawienie dawek stosowanych w badaniach przedklinicznych

*MRHD – maksymalna zalecana dawka dla ludzi (320 mg/dobę dla osoby ważącej 60 kg)