Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Tulip Combo wykazuje równoważność biologiczną z jednoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w tabletkach.¹

Wchłanianie

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1–2 godzin dla glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu. Bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu nie można określić ze względu na jego praktycznie całkowitą nierozpuszczalność w wodnych roztworach stosowanych do wstrzykiwań.²

Równoczesne przyjmowanie pokarmów (posiłków o dużej lub małej zawartości tłuszczu) nie ma wpływu na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg.³

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1–2 godzin. Absorpcja zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny w tabletkach powlekanych stanowi 95-99% dostępności biologicznej roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA — około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed wejściem do krążenia systemowego oraz szybkiego metabolizmu w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).⁴

Dystrybucja

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu są wiązane przez białka osocza ludzkiego odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%.⁵

Dystrybucja atorwastatyny

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna jest wiązana z białkami osocza w ≥98%.⁶

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu to dwie główne pochodne leku wykrywane w osoczu, stanowiące odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godziny. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji.⁷

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom.⁸

Eliminacja

Eliminacja ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) ludziom, całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu odzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

Eliminacja atorwastatyny

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.¹⁰

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi w przybliżeniu 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20–30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia z użyciem produktu leczniczego Tulip Combo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹²

Ezetymib u dzieci i młodzieży

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 18 lat) i u dorosłych. Na podstawie całkowitego ezetymibu nie ma różnic w farmakokinetyce u młodzieży i dorosłych. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne w populacji dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹³

Atorwastatyna u dzieci i młodzieży

W 8-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, dzieci i młodzież w 1. (n=15) i 2. (n=24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (w wieku 6–17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l w punkcie początkowym badania leczono atorwastatyną w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, bądź tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, podawanych raz na dobę.¹⁴

Masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym populacji leczonej atorwastatyną. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży wydaje się być zbliżony do tego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Ezetymib u osób w podeszłym wieku

Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65. lat) niż u osób młodych (18–45 lat). Stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych z użyciem ezetymibu.¹⁶

Atorwastatyna u osób w podeszłym wieku

Stężenia atorwastatyny oraz jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny do obserwowanego w populacji młodszych pacjentów.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Ezetymib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁸

W trwającym 14 dni badaniu obejmującym podanie kilku dawek (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7–9) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 4-krotnemu zwiększeniu w dniu 1. i dniu 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁹

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali Childa-Pugha > 9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>20}

Atorwastatyna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (ok. 16-krotnie w przypadku wartości Cmax oraz ok. 11-krotnie w przypadku wartości AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha).²¹

Zaburzenia czynności nerek

Ezetymib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8; średnia wartość CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9).²²

U jednego pacjenta z tego badania (po przeszczepieniu nerki i przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity.²³

Atorwastatyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.²⁴

Płeć

Ezetymib a płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.²⁵

Atorwastatyna a płeć

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (kobiety: ok. 20% większa wartość Cmax i ok. 10% mniejsza wartość AUC). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi klinicznie różnicami we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.²⁶

Polimorfizm genu SLOC1B1

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż w przypadku pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Nie są znane możliwe konsekwencje w odniesieniu do skuteczności.²⁷