Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tulip Combo

Preparat Tulip Combo, zawierający połączenie ezetymibu i atorwastatyny, wymaga zastosowania odpowiednich środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku u pacjentów oraz zalecenia odnośnie monitorowania w trakcie terapii.^>1

Miopatia i rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu odnotowano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.²

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię. W skrajnych przypadkach może to prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (CPK) (>10× GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może skutkować niewydolnością nerek.³

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Objawy kliniczne IMNM obejmują osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.⁴

Zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Tulip Combo. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁵

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu Tulip Combo pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aktywność CPK należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:⁶

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie
• występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów
• występująca w wywiadzie choroba wątroby i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu
• w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat) – należy rozważyć konieczność wykonania badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu, np. w wyniku interakcji lub w szczególnych subpopulacjach genetycznych

W powyższych przypadkach należy rozważyć stosunek spodziewanych korzyści leczenia do związanego z nim ryzyka. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.⁷

Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CPK jest istotnie podwyższona (>5× GGN), nie należy rozpoczynać leczenia produktem Tulip Combo.^{Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej}

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CPK, ponieważ utrudnia to interpretację wyniku. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5× GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyniku.^{Monitorowanie w trakcie leczenia}

Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie gdy towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem Tulip Combo.¹⁰

Zalecenia dotyczące monitorowania podczas leczenia obejmują:^{Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi}

Ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu Tulip Combo z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu:¹²

• Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir
• Inhibitory proteazy wirusa HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem
• Fibraty (np. gemfibrozyl) i pochodne kwasu fibrynowego
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV): boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem
• Erytromycyna
• Ezetymib

Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Jeżeli jednoczesne podanie wymienionych leków z produktem Tulip Combo jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i zalecić mniejszą maksymalną dawkę produktu Tulip Combo. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową i prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne.¹³

Kwas fusydowy

Produktu Tulip Combo nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami.¹⁴

Należy zalecić pacjentowi, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.¹⁵

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Tulip Combo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁶

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując Tulip Combo pacjentom przyjmującym daptomycynę, ponieważ każdy z tych produktów osobno może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę.¹⁷

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Tulip Combo u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko. Warto również zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dalszych informacji na temat potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA.¹⁸

Enzymy wątrobowe

W kontrolowanych badaniach dotyczących jednoczesnego podania ezetymibu i statyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3× GGN). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tulip Combo należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby, a następnie okresowo je powtarzać.¹⁹

W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić dodatkowe badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3× GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tulip Combo.²⁰

Produkt Tulip Combo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu Tulip Combo u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.²²

Fibraty

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Tulip Combo z fibratami.²³

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Tulip Combo u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących jednocześnie Tulip Combo i cyklosporynę należy odpowiednio monitorować stężenie cyklosporyny.²⁴

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu Tulip Combo w trakcie leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).²⁵

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (SPARCL)

W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów przyjmujących atorwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo.²⁶

Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie. W przypadku tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego.²⁷

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, leczenie statynami należy przerwać.²⁸

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej odpowiedniego leczenia diabetologicznego.²⁹

Zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Substancje pomocnicze}

Laktoza: Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu Tulip Combo.³¹

Sód: Produkt Tulip Combo zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³²