Właściwości farmakodynamiczne leku Tritace

Tritace (ramipryl) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kod ATC: C09AA05. Lek dostępny jest w trzech dawkach: 2,5 mg, 5 mg oraz 10 mg w postaci tabletek, które można podzielić na równe dawki.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania ramiprylu polega na konwersji do aktywnego metabolitu ramiprylatu, który hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I (znany również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za przekształcanie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne) oraz za degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). W wyniku działania ramiprylatu dochodzi do zmniejszonego wytwarzania angiotensyny II przy jednoczesnym zahamowaniu rozpadu bradykininy, co prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, poprzez zmniejszenie stymulacji produkcji aldosteronu przez angiotensynę II, lek powoduje redukcję wydzielania aldosteronu.²

Warto zauważyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (przeważnie w populacji z małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu do pacjentów pozostałych ras.³

Działanie hipotensyjne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym wywołuje istotne zmniejszenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, bez znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki oraz we współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR). Dochodzi do redukcji ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, bez kompensacyjnego zwiększenia częstości pracy serca.⁴

Profil czasowy działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się:⁵

• Początkiem działania po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki
• Maksymalnym efektem osiąganym po 3-6 godzinach od przyjęcia
• Utrzymywaniem się efektu hipotensyjnego przez 24 godziny od podania pojedynczej dawki

W terapii długoterminowej maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się zazwyczaj w ciągu 3-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Co istotne, działanie hipotensyjne utrzymuje się w terapii długoterminowej, co potwierdzono w badaniach trwających 2 lata. Nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁶

Działanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), ramipryl wykazuje skuteczność jako terapia uzupełniająca do diuretyków i opcjonalnie glikozydów nasercowych. Lek wykazuje korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne serca, obejmujący:⁷

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co ma istotne znaczenie w patofizjologii niewydolności serca.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie nefroprotekcyjne

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) stanowi kluczowy dowód na skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej. W tym kontrolowanym placebo badaniu obejmującym ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie albo cukrzyca z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka) ramipryl był dodawany do standardowej terapii.⁹

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru, zarówno jako oddzielnych punktów końcowych, jak i w ocenie łącznej (pierwotne punkty końcowe).¹⁰

Działanie w nefropatii cukrzycowej

Badanie MICRO-HOPE, stanowiące zaplanowaną podanalizę badania HOPE, oceniało wpływ dodania 10 mg ramiprylu do standardowego schematu leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. W analizie pierwotnej wykazano, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% pacjentów w grupie ramiprylu i 8,4% w grupie placebo, co odpowiada względnej redukcji ryzyka o 24% (95% CI [3-40], p=0,027).¹¹

Działanie w nefropatii o etiologii innej niż cukrzycowa

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie REIN wykazało skuteczność ramiprylu w spowolnieniu progresji przewlekłej nefropatii o etiologii innej niż cukrzycowa. Badanie przeprowadzono u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z łagodnym (średnie wydalanie białka 1–3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.).^{1 i 12}

W analizie podgrupy pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazano, że średnia wartość zmniejszenia współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) na miesiąc była istotnie mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p=0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok.¹³

W tym samym badaniu tylko 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu osiągnęło złożony punkt końcowy (podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek wymagającą dializoterapii lub przeszczepu nerki) w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p=0,02).¹⁴

Bezpieczeństwo podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniły skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z uszkodzeniami narządów docelowych, natomiast VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁵

W obu badaniach nie wykazano istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren.¹⁷

W związku z powyższymi wynikami nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) włączyło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i/lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.¹⁹

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI od 11% do 40%).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu badano również w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (w 73% pierwotnym) w wieku 6-16 lat, pacjenci otrzymywali ramipryl w dawkach odpowiadających 1,25 mg, 5 mg i 20 mg u dorosłych, dostosowanych do masy ciała.²¹

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl nie wykazał skuteczności w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze przy największej dawce. Zarówno średnia jak i duża dawka ramiprylu powodowały istotne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²²

W kolejnym badaniu trwającym 4 tygodnie, ze zwiększaniem dawki, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, w którym odstawiano lek, przeprowadzonym na 218 dzieciach w wieku 6-16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem), zaobserwowano umiarkowany efekt „z odbicia” w wartościach rozkurczowego i skurczowego ciśnienia tętniczego. Jednakże nie było statystycznie istotnego powrotu do wartości początkowych przy żadnym z badanych poziomów dawkowania (0,625 mg do 2,5 mg; 2,5 mg do 10 mg; 5 mg do 20 mg ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała).²³

Dodatkowo stwierdzono, że ramipryl nie wykazuje liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji dzieci, co jest ważną informacją dla klinicystów.²⁴