Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tramadol Krka

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego tramadolu chlorowodorku, substancji czynnej preparatu Tramadol Krka, obejmuje szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz genotoksycznych i rakotwórczych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Dane te stanowią istotną podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu tramadolu chlorowodorku przeprowadzono na szczurach i psach, stosując różne drogi podania (doustną i parenteralną) przez okresy od 6 do 26 tygodni. Dodatkowo psy otrzymywały tramadol doustnie przez 12 miesięcy. Kompleksowe badania hematologiczne, biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych istotnych zmian, które można by przypisać działaniu tramadolu.²

Objawy ze strony układu nerwowego obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny i obejmowały one:³

• niepokój – manifestujący się wzmożoną aktywnością ruchową i pobudzeniem
• ślinienie – zwiększone wydzielanie śliny
• drgawki – napady drgawkowe o różnym nasileniu
• zmniejszony przyrost masy ciała – spowolnienie rozwoju i wzrostu zwierząt

W badaniach tolerancji określono bezpieczne dawki tramadolu, które nie powodowały działań niepożądanych. Szczury tolerowały dawki doustne do 20 mg/kg masy ciała, psy dawki doustne do 10 mg/kg masy ciała, a także dawki doodbytnicze do 20 mg/kg masy ciała, bez wywoływania jakichkolwiek działań niepożądanych.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że tramadol w wysokich dawkach może negatywnie wpływać na rozwój potomstwa i przebieg ciąży, szczególnie u gryzoni.⁵

U szczurów tramadol podawany w dawkach przekraczających 50 mg/kg masy ciała na dobę powodował:⁶

• działanie toksyczne u samic ciężarnych – objawiające się pogorszeniem stanu ogólnego i zaburzeniami fizjologicznymi
• zwiększoną śmiertelność noworodków – wyższą liczbę zgonów wśród nowonarodzonych szczurów
• opóźnienie rozwoju potomstwa, które manifestowało się poprzez:
  • zaburzenia kostnienia szkieletu – nieprawidłowe formowanie się układu kostnego
  • opóźnione otwieranie oczu – wydłużony czas do uzyskania zdolności widzenia
  • opóźnione otwieranie ujścia pochwy – przesunięte w czasie dojrzewanie płciowe

Co istotne, badania wykazały, że pomimo tych zaburzeń rozwojowych, tramadol nie wpływał negatywnie na płodność zarówno samców jak i samic szczurów.⁷

W przypadku królików toksyczność reprodukcyjna manifestowała się w postaci działania toksycznego u ciężarnych samic oraz anomalii kostnienia u potomstwa, jednak dopiero po zastosowaniu dawek przekraczających 125 mg/kg masy ciała.⁸

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu dała niejednoznaczne wyniki w zależności od zastosowanej metodologii badawczej:⁹

• Badania w warunkach in vitro (w próbówce) – w niektórych układach testowych wykazano potencjalne działanie mutagenne tramadolu
• Badania w warunkach in vivo (w żywym organizmie) – nie potwierdziły mutagennego działania substancji

Na podstawie całościowej oceny zgromadzonych danych, tramadol chlorowodorek można sklasyfikować jako substancję niemutagenną.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające potencjał rakotwórczy tramadolu chlorowodorku na szczurach i myszach. Wyniki tych badań były zróżnicowane w zależności od gatunku:¹¹

• U szczurów nie stwierdzono żadnych dowodów na związek między podawaniem tramadolu a zwiększoną częstością występowania nowotworów.¹²
• U myszy zaobserwowano:¹³
  • u samców – zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek wątrobowych (zależną od dawki, ale nieznamienną statystycznie), począwszy od dawki 15 mg/kg masy ciała
  • u samic – zwiększoną częstość występowania guzów płuc (znamienną statystycznie, ale niezależną od dawki)