Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Torvazin Plus (połączenie atorwastatyny i ezetymibu) oraz jego składników aktywnych dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej terapii skojarzonej. Badania przedkliniczne obejmowały ocenę potencjalnej toksyczności, genotoksyczności, właściwości rakotwórczych oraz wpływu na rozród i rozwój płodu.¹

Toksyczność skojarzonego leczenia ezetymibem i atorwastatyną

W badaniach przedklinicznych skojarzonego stosowania ezetymibu ze statynami obserwowano działania toksyczne charakterystyczne głównie dla statyn. Warto zauważyć, że niektóre z tych działań były bardziej nasilone niż w przypadku monoterapii statynami, co można przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym podczas leczenia skojarzonego. Istotne jest jednak, że w badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji.²

U szczurów miopatia występowała jedynie po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie wyższe wartości AUC dla statyn oraz 500 do 2000 razy wyższe wartości AUC dla aktywnych metabolitów.³

Połączenie ezetymibu ze statynami nie wykazywało działania genotoksycznego w szeregu badań in vivo i in vitro. Wyniki długoterminowych badań rakotwórczego działania ezetymibu podczas długotrwałego stosowania były negatywne.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych królików zaobserwowano niewielką liczbę wad układu szkieletowego, w tym zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz mniejszą liczbę kręgów ogonowych.⁵

Atorwastatyna – dane przedkliniczne

Badania przedkliniczne atorwastatyny nie wykazały właściwości mutagennych ani klastogennych zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. W kontekście potencjalnego działania rakotwórczego, badania na szczurach nie wykazały takiego efektu, jednakże duże dawki podawane myszom (odpowiadające 6-11 razy większej wartości AUC0-24h w porównaniu do wartości osiąganych u ludzi przy największej zalecanej dawce) wywołały gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz nowotwory wątrobowokomórkowe u samic.⁶

Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój embrionów i płodów. Pomimo to, atorwastatyna podawana szczurom, królikom i psom nie wpływała na płodność i nie wykazywała działania teratogennego. Zauważono jednak szkodliwy wpływ na rozwój płodu u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.⁷

U szczurów, którym podawano duże dawki atorwastatyny, obserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. Badania wykazały również, że atorwastatyna przenika przez barierę łożyskową u szczurów, a jej stężenie w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie ma jednak danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego.⁸

Ezetymib – dane przedkliniczne

Badania toksyczności wielokrotnych dawek ezetymibu nie wskazały na istnienie konkretnego narządu szczególnie narażonego na toksyczne działanie tego związku. U psów otrzymujących ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg na dobę stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy.⁹

Warto jednak zauważyć, że w trwającym rok badaniu prowadzonym na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niekorzystnych oddziaływań na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakiekolwiek odniesienie do ludzi, a zatem nie można całkowicie wykluczyć ryzyka rozwoju kamieni żółciowych podczas leczenia ezetymibem.¹⁰

Konwencjonalne testy genotoksyczności zarówno in vivo, jak i in vitro nie wykazały potencjału genotoksycznego ezetymibu. Długoterminowe badania karcynogenności u gryzoni również nie wykazały zwiększonej częstości występowania nowotworów.¹¹

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów. Nie wykazywał działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i królików, nie miał również wpływu na rozwój prenatalny czy postnatalny. Badania wykazały, że ezetymib przenika przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek wynoszących 1000 mg/kg/dobę.¹²

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania Torvazin Plus oraz jego składników aktywnych wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Działania toksyczne obserwowano głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko związane z układem wątrobowo-żółciowym przy stosowaniu ezetymibu oraz na możliwy wpływ atorwastatyny na rozwój płodu przy wysokich dawkach toksycznych dla organizmu matki. Brak działania genotoksycznego i ograniczone działanie rakotwórcze (tylko przy bardzo wysokich dawkach atorwastatyny u myszy) stanowią istotne elementy bezpieczeństwa przedklinicznego produktu Torvazin Plus.¹³