Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Torvazin Plus

Produkt leczniczy Torvazin Plus, zawierający atorwastatynę i ezetymib, wymaga przestrzegania szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwe działania niepożądane oraz interakcje. Odpowiednie monitorowanie pacjentów jest niezbędne dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii.¹

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Atorwastatyna, składnik produktu Torvazin Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach powodować zaburzenia mięśni szkieletowych. Mogą one objawiać się bólem mięśni, stanem zapalnym oraz miopatią, która w skrajnych przypadkach może prowadzić do rabdomiolizy – potencjalnie zagrażającego życiu schorzenia charakteryzującego się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie górną granicę normy), mioglobinemią i mioglobinurią, co może skutkować niewydolnością nerek.²

Obserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już istniejącą miastenię bądź miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Torvazin Plus. Należy pamiętać, że odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³

W przypadku ezetymibu (drugi składnik produktu Torvazin Plus) również zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy po wprowadzeniu go do obrotu. Szczególnie narażeni są pacjenci przyjmujący statyny równocześnie z ezetymibem, chociaż bardzo rzadko opisywano rabdomiolizę podczas monoterapii ezetymibem lub przy jego łącznym stosowaniu z innymi produktami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.⁴

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Produkt Torvazin Plus należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CPK w następujących przypadkach:⁵

• zaburzenie czynności nerek⁶
• niedoczynność tarczycy⁷
• podawane w wywiadzie lub istniejące w rodzinie przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśniowych⁸
• występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów⁹
• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu¹⁰
• u osób w podeszłym wieku (>70 lat) – należy rozważyć konieczność przeprowadzenia badania w oparciu o występowanie innych czynników predysponujących do rabdomiolizy¹²

W wymienionych sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia w stosunku do potencjalnych korzyści, a pacjentów należy monitorować klinicznie. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.^{Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej}

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności CPK, gdyż te czynniki utrudnią interpretację wyniku badania. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników.^{Monitorowanie w trakcie leczenia}

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi:¹⁵

• bólu mięśni
• skurczów mięśni
• osłabienia mięśni

Szczególnie ważne jest szybkie zgłoszenie tych objawów, jeśli towarzyszą im:¹⁶

• ogólne złe samopoczucie
• gorączka
• utrzymywanie się objawów mięśniowych po zakończeniu leczenia produktem Torvazin Plus

W przypadku wystąpienia wyżej wymienionych objawów należy oznaczyć aktywność CPK. Należy przerwać leczenie, gdy:¹⁸

Leczenie produktem Torvazin Plus należy natychmiast przerwać w przypadku:^{Immunozależna miopatia martwicza}

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami, w tym atorwastatyną, lub po jego zakończeniu. Charakterystyczne cechy kliniczne IMNM to:²⁰

• utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
• zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami
• obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA
• poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ze względu na zawartość atorwastatyny, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu produktu Torvazin Plus z lekami mogącymi podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak:²¹

• Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych, np.:
  • cyklosporyna
  • telitromycyna, klarytromycyna, erytromycyna
  • delawirdyna, styrypentol
  • leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol)
  • letermowir
  • inhibitory proteazy wirusa HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem)
• Gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem)
• Niacyna

Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych leków jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka takiej terapii skojarzonej. W takich przypadkach zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Torvazin Plus. Dla silnych inhibitorów CYP3A4 należy także rozważyć mniejszą dawkę początkową. Konieczne jest odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.²²

Kwas fusydowy

Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. W przypadkach, gdy stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami.²³

Pacjenta należy poinstruować, aby natychmiast zgłosił się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie, ból lub tkliwość mięśni. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.²⁴

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Torvazin Plus i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁵

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, dotyczących jednoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3-krotność GGN). Badania czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać.²⁶

U pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi uszkodzenia wątroby należy przeprowadzić dodatkowe badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, powinni być monitorowani do czasu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz >3-krotności GGN, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Torvazin Plus.²⁷

Należy zachować ostrożność stosując Torvazin Plus u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie.²⁸

Zaburzenie czynności wątroby

Nie zaleca się stosowania produktu Torvazin Plus u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.²⁹

Fibraty

Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami nie zostały ustalone. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego ezetymib w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a terapię tę należy przerwać.³⁰

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Torvazin Plus u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących jednocześnie Torvazin Plus i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny.³¹

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu Torvazin Plus do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).³²

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku statyn, szczególnie podczas długotrwałego leczenia, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Typowe objawy to:³³

• duszność
• nieproduktywny kaszel
• pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka)

W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, leczenie statynami należy przerwać.³⁴

Cukrzyca

Istnieją dowody naukowe wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednocześnie zmniejszenie ryzyka chorób naczyniowych podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno to być powodem przerwania leczenia.³⁵

Pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować klinicznie i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Substancje pomocnicze}

Produkt Torvazin Plus zawiera sacharozę w ilościach zależnych od mocy dawki:

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.³⁷

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁸