Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Torvazin Plus

Produkt leczniczy Torvazin Plus, zawierający atorwastatynę i ezetymib, wykazuje równoważność biologiczną z równoczesnym podawaniem tych substancji czynnych w oddzielnych tabletkach. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące obu składników aktywnych.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1-2 godzin. Wchłanianie tej substancji zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny po przyjęciu tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z roztworami, jednakże całkowita dostępność biologiczna wynosi tylko około 12%. Aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga poziom około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z działania wstępnego klirensu przez błonę śluzową przewodu pokarmowego i/lub metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Z kolei ezetymib po podaniu doustnym jest również szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz 4-12 godzin dla ezetymibu. Bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu nie można określić ze względu na jego praktycznie całkowitą nierozpuszczalność w wodnych roztworach stosowanych do iniekcji. Istotne jest, że przyjmowanie pokarmów (zarówno o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) nie wpływa na dostępność biologiczną ezetymibu podawanego doustnie w dawce 10 mg.³

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l oraz wysokim (≥98%) stopniem wiązania z białkami osocza.⁴

Ezetymib oraz jego glukuronid również wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi odpowiednio w 99,7% oraz 88-92%.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega metabolizmowi przy udziale cytochromu P450 3A4, w wyniku którego powstają pochodne orto- i para-hydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Te związki są następnie metabolizowane poprzez glukuronidację. Metabolity orto- i para-hydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością atorwastatyny. Około 70% działania hamującego przypisuje się aktywnym metabolitom.⁶

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. W niewielkim stopniu zachodzi również metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Dwie główne pochodne leku wykrywane w osoczu to ezetymib i glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku. Obie substancje są powoli eliminowane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godzin. Ważnym aspektem farmakokinetyki ezetymibu jest istotne krążenie jelitowo-wątrobowe.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna po przejściu przemian metabolicznych wątrobowych i/lub pozawątrobowych jest wydalana głównie z żółcią. Nie wykazuje efektu pierwszego przejścia. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA, ze względu na obecność czynnych metabolitów, wydłuża się do około 20-30 godzin. Atorwastatyna jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy.⁸

Ezetymib znakowany izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) podany doustnie jest wydalany głównie ze stolcem (78%) i w mniejszym stopniu z moczem (11%) w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie wykrywa się już aktywności promieniotwórczej w osoczu. Całkowity ezetymib w osoczu stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u osób młodszych, jednak działanie zmniejszające stężenie lipidów jest porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁰

W przypadku ezetymibu, stężenia całkowite w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Jednakże stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynikającymi z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha) stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone – około 16-krotnie w przypadku wartości Cmax oraz około 11-krotnie w przypadku wartości AUC.¹²

Dla ezetymibu, u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 5-6 w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego ulega około 1,7-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 7-9 w skali Childa-Pugha) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększa się około 4-krotnie. Należy podkreślić, że nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik w skali Childa-Pugha >9). ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.”>13}

Zaburzenia czynności nerek

Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.¹⁴

W przypadku ezetymibu, u pacjentów z ciężką chorobą nerek (średnia wartość klirensu kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego ulega w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Wynik ten jest uważany za nieistotny klinicznie i nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Warto jednak zwrócić uwagę, że u jednego z pacjentów po przeszczepie nerki, przyjmującego jednocześnie wiele leków, w tym cyklosporynę, stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁵

Różnice związane z płcią

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od stężeń u mężczyzn – stężenie maksymalne w osoczu jest w przybliżeniu 20% większe, a AUC o 10% mniejsze. Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego, a różnica we wpływie na stężenie lipidów we krwi u obu płci nie jest istotna.¹⁶

W przypadku ezetymibu, u kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Jednakże nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy płciami.¹⁷

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm SLOC1B1 ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki atorwastatyny. W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLC01B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLC01B1 c.521CC) wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, jednak wpływ tego zjawiska na skuteczność leku pozostaje nieznany.¹⁸