Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny – wprowadzenie

Atorwastatyna, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Torvalipin (dostępnym w dawkach 10 mg, 20 mg oraz 40 mg w postaci tabletek powlekanych), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej działanie terapeutyczne w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów ADME (wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) atorwastatyny oraz ich modyfikacje w określonych grupach pacjentów.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalny wzrost wchłaniania w zależności od podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi od 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością leku podanego w postaci roztworu.²

Należy zwrócić uwagę, że bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, natomiast układowa dostępność aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest wyższa i wynosi około 30%. Stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność leku wynika z dwóch głównych mechanizmów:

• Usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia systemowego
• Intensywnego metabolizmu wątrobowego w ramach efektu pierwszego przejścia

³

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą średnio około 381 litrów, co wskazuje na jej znaczną zdolność do przenikania do tkanek. Lek wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który wynosi ≥98%. Ten parametr ma istotne znaczenie dla zrozumienia potencjalnych interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom biotransformacji głównie za pośrednictwem izoenzymu cytochromu P-450 3A4. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

1. Tworzenie pochodnych orto- i parahydroksylowych
2. Powstawanie różnych produktów beta-oksydacji
3. Wtórne przemiany na drodze glukuronidacji

⁵

Z farmakologicznego punktu widzenia istotne jest, że metabolity orto- i parahydroksylowe zachowują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. Około 70% całkowitego działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom, co uzasadnia wydłużony efekt terapeutyczny atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Po przejściu przemian metabolicznych zarówno wątrobowych, jak i pozawątrobowych, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Warto zauważyć, że lek najprawdopodobniej nie podlega recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co mogłoby potencjalnie wpływać na jego farmakokinetykę przy wielokrotnym podawaniu.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta różnica wynika z obecności aktywnych metabolitów, które przedłużają efekt farmakodynamiczny leku.⁸

Rola transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny

Atorwastatyna jest substratem dla kilku transporterów błonowych, które odgrywają istotną rolę w jej farmakokinetyce:

• Transportery wątrobowe – polipeptydy transportujące aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3)
• Pompy efluksowe – P-glikoproteina (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP)

⁹

Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Działanie pomp efluksowych może ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz wpływać na jej klirens żółciowy, co ma potencjalne znaczenie w kontekście interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami tych transporterów.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Jest to istotna informacja z klinicznego punktu widzenia, szczególnie w kontekście możliwego zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Niemniej jednak, pomimo wyższych stężeń leku, skuteczność atorwastatyny mierzona zdolnością do obniżania stężenia lipidów jest porównywalna w obu grupach wiekowych.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została oceniona w 8-tygodniowym badaniu otwartym, które obejmowało dwie grupy pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• Dzieci i młodzież w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

¹²

Wszystkie badane dzieci miały początkowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l. W zależności od stadium rozwojowego, pacjentom podawano:

• 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia (stadium 1 w skali Tannera)
• 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych (stadium ≥2 w skali Tannera)

¹³

Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z obserwowanym u pacjentów dorosłych. Co istotne, w całym zakresie stosowanych dawek obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC, co potwierdza skuteczność działania zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹⁴

Różnice związane z płcią

Profil farmakokinetyczny atorwastatyny wykazuje pewne różnice między kobietami a mężczyznami:

• U kobiet maksymalne stężenie (Cmax) jest około 20% większe niż u mężczyzn
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest u kobiet o około 10% mniejsze niż u mężczyzn

¹⁵

Obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych związane z płcią nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie przekładają się na znaczące klinicznie różnice w skuteczności hipolipemizującej atorwastatyny u kobiet i mężczyzn.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie leku macierzystego, jak i jego aktywnych metabolitów w osoczu, a także skuteczność działania hipolipemizującego pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ta właściwość farmakokinetyczna jest korzystna, ponieważ nie wymaga modyfikacji dawkowania atorwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

W przeciwieństwie do niewydolności nerek, zaburzenia czynności wątroby mają bardzo istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w stadium Child-Pugh B obserwuje się dramatyczny wzrost stężenia leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu:

• Maksymalne stężenie (Cmax) zwiększone około 16-krotnie
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększone około 11-krotnie

¹⁸

Tak znaczące zwiększenie ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę u pacjentów z niewydolnością wątroby ma istotne implikacje kliniczne i uzasadnia zachowanie szczególnej ostrożności lub przeciwwskazanie do stosowania leku w tej grupie pacjentów, ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, szczególnie tych związanych z toksycznym wpływem na mięśnie szkieletowe.

Polimorfizm genetyczny SLOC1B1

Istotny klinicznie wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny ma polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Transporter ten odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny.¹⁹

Szczególnie istotny wariant genetyczny to SLCO1B1 c.521CC, który jest związany z:

• 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami posiadającymi genotyp c.521TT
• Potencjalnie upośledzonym wychwytem atorwastatyny przez wątrobę
• Zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, szczególnie rabdomiolizy

²⁰

Wpływ polimorfizmu SLCO1B1 na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został dokładnie określony i pozostaje nieznany.