Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Torvalipin

Stosowanie atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych (Torvalipin 10 mg, 20 mg lub 40 mg) wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Lekarz powinien być świadomy potencjalnych zagrożeń związanych z terapią oraz znać odpowiednie procedury monitorowania pacjenta i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia oraz w regularnych odstępach czasu podczas terapii należy wykonywać badania kontrolne czynności wątroby. U pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, konieczne jest niezwłoczne wykonanie badań kontrolnych wątroby. Pacjenci ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wymagają szczególnego monitorowania aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz przekraczającego trzykrotność górnej granicy normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie produktu leczniczego Torvalipin.²

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania Torvalipinu u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie.³

Ryzyko udarów krwotocznych – wyniki badania SPARCL

W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu przeprowadzonej w ramach badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko obserwowano szczególnie u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym stosunek zagrożeń do korzyści nie jest jednoznacznie określony, a potencjalne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego powinno zostać dokładnie przeanalizowane przed rozpoczęciem leczenia.⁴

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując:

• bóle mięśniowe
• zapalenie mięśni
• miopatię

Te zaburzenia mogą w skrajnych przypadkach prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które z kolei mogą prowadzić do niewydolności nerek.⁵

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się:

• utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych
• zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy utrzymującą się pomimo przerwania leczenia statynami
• obecnością przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA
• poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych

⁶

W kilku przypadkach donoszono, że statyny mogą indukować de novo lub nasilać wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka. Produkt Torvalipin należy odstawić w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁷

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:⁸

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym
• przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów
• zaburzenie czynności wątroby i/lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie
• u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) – konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy
• stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje z innymi lekami i specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne

⁹

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów. Leczenia nie należy rozpoczynać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK w oznaczeniu początkowym (>5 razy powyżej GGN).^{Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)}

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz gdy występują inne czynniki mogące wpływać na zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację otrzymanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) w początkowym oznaczeniu, należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia uzyskanych wyników.^{Postępowanie w trakcie leczenia}

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły, zwłaszcza jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka.¹²

Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie zmierzyć aktywność CK. Zalecenia dotyczące postępowania w zależności od aktywności CK:¹³

• Znaczne zwiększenie aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) – należy przerwać leczenie
• Ciężkie objawy mięśniowe powodujące codzienny dyskomfort – należy rozważyć przerwanie leczenia nawet jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN
• Ustąpienie objawów dotyczących mięśni i powrót aktywności CK do wartości prawidłowych – można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta
• Znaczne zwiększenie aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub wystąpienie/podejrzenie rabdomiolizy – należy przerwać leczenie atorwastatyną

^{Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych}

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Dotyczy to:

• Silnych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów białek transportujących, takich jak:
  • cyklosporyna
  • telitromycyna, klarytromycyna, erytromycyna
  • delawirydyna, styrypentol
  • ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir
  • inhibitory proteazy wirusa HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranavir z rytonawirem)
• Innych leków zwiększających ryzyko miopatii:
  • gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
  • leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem)
  • niacyna
  • ezetymib

¹⁵

Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne leczenie (niewpływające na interakcje) zamiast stosowania wymienionych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne leczenie tymi produktami i atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się zastosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, wskazane jest zastosowanie mniejszej początkowej dawki atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów.¹⁶

Interakcja z kwasem fusydowym

Produkt leczniczy Torvalipin nie powinien być stosowany jednocześnie z kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo, leczenie statyną należy przerwać na czas trwania terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy.¹⁷

Pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów takich jak osłabienie, ból lub tkliwość mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.¹⁸

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku Torvalipin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W trzyletnim badaniu klinicznym nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu atorwastatyny na wzrost i dojrzewanie płciowe, na podstawie ogólnej oceny dojrzewania i rozwoju, oceny według skali Tannera oraz pomiarów wzrostu i wagi.²⁰

Śródmiąższowa choroba płuc

W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować:

• duszność
• nieproduktywny kaszel
• pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka)

W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.²¹

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże to ryzyko jest przeważone przez korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i nie powinno stanowić przyczyny do przerwania leczenia.²²

Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Substancje pomocnicze}

Produkt leczniczy Torvalipin zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.²⁴