Właściwości farmakokinetyczne
Tigrix 60 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna tikagreloru

Tikagrelor cechuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na substancję czynną i jej aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Tigrix zawierającego tikagrelor w dawkach 60 mg i 90 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie i biodostępność

Wchłanianie tikagreloru zachodzi szybko, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny, aktywny metabolit AR-C124910XX powstaje również szybko, osiągając medianę tmax po około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo u zdrowych ochotników, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia od czasu (AUC) 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu, współczynniki względem substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.²

Farmakokinetyka tikagreloru i jego metabolitu AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Analiza farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazała, że w stanie stacjonarnym dla dawki 60 mg tikagreloru mediana Cmax wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg odpowiednie parametry w stanie stacjonarnym to: Cmax 627 ng/ml i AUC 6255 ng*h/ml.³

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie posiłku wysokotłuszczowego skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem Cmax aktywnego metabolitu o 22%, jednak nie wpływa na Cmax tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, co oznacza, że tikagrelor może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego.⁴

Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp). Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i Cmax dla substancji czynnej i jej aktywnego metabolitu. Warto zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż w przypadku tabletki niepokruszonej, przy zasadniczo identycznym profilu stężeń w późniejszym czasie (2-48 godzin).⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego, przekraczającym 99,0%.^99,0%).”>6

Metabolizm

Izoenzym CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie. Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także farmakologicznie aktywny, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wykazano jego wiązanie z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowa ekspozycja na czynny metabolit stanowi około 30-40% całkowitej ekspozycji na tikagrelor.⁷

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% wykryto w kale, a 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki odzyskanej w moczu, co wskazuje, że wydalanie nerkowe nie jest istotną drogą eliminacji tych związków. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.⁸

Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla jego czynnego metabolitu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW występuje większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cmax i AUC) i na jego czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie.¹⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową są ograniczone. W badaniu HESTIA 3, pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, podzielonym na grupy wagowe (≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg i >48 kg), podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie dostosowano do masy ciała i wynosiło odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>11}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie wartości AUC w stanie stacjonarnym wahały się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹²

Płeć

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn, jednak różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na czynny metabolit około 17% większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Tigrix" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, którym podano tikagrelor w dawce 90 mg w dniu bez dializy, wartości AUC i Cmax były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że substancja ta nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a Cmax o 17-36%). Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy i podobne u pacjentów z krańcową chorobą nerek i u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób, jednak działanie hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.¹⁶

Nie ma konieczności korygowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, jak również brakuje informacji na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych, stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Różnice rasowe

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce tikagreloru zależne od pochodzenia etnicznego:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność jest o 39% większa w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.¹⁹
• U pacjentów określających swoją rasę jako czarną biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁰
• W badaniach farmakologii klinicznej u Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (Cmax i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej.²¹
• Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską było podobne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej.²²