Interakcje leku
Tigrix 60 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor, aktywna substancja produktu leczniczego Tigrix, jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo, tikagrelor jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jej słabym inhibitorem, co może zwiększać narażenie na substancje będące substratami P-gp¹.

Wpływ produktów leczniczych na działanie tikagreloru

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje znaczące zwiększenie stężenia tikagreloru w organizmie (2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC), przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia czynnego metabolitu (Cmax o 89% i AUC o 56%). Podobnego działania należy spodziewać się po zastosowaniu innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego ich jednoczesne podawanie z tikagrelorem jest przeciwwskazane².

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – diltiazem stosowany jednocześnie z tikagrelorem zwiększa Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie, zmniejszając jednocześnie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem³.

Zaobserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml). Jednakże u większości pacjentów nie przewiduje się, aby taki wzrost ekspozycji miał istotne klinicznie znaczenie⁴.

Induktory CYP3A – jednoczesne stosowanie ryfampicyny znacząco zmniejsza stężenie tikagreloru (Cmax o 73% i AUC o 86%) z niewielkim wpływem na czynny metabolit (Cmax bez zmian, AUC zmniejszone o 46%). Inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, prawdopodobnie również zmniejszają ekspozycję na tikagrelor, co może obniżyć jego skuteczność. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A⁵.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) – jednoczesne podawanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem zwiększa Cmax tikagreloru 2,3-krotnie, a AUC 2,8-krotnie. Jednocześnie AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a jego Cmax maleje o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Jeśli jednoczesnego stosowania tych leków nie można uniknąć, należy zachować szczególną ostrożność⁶.

Inne interakcje wpływające na tikagrelor

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem⁷.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może być związana ze zmniejszoną perystaltyką przewodu pokarmowego i dotyczy również innych opioidów. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie morfinę. U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybka inhibicja receptora P2Y12 jest kluczowa, można rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12⁸.

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje znaczące zwiększenie stężenia symwastatyny (Cmax o 81%, AUC o 56%) oraz kwasu symwastatyny (Cmax o 64%, AUC o 52%), z pojedynczymi przypadkami nawet 2-3 krotnego wzrostu. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawce przekraczającej 40 mg na dobę może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych symwastatyny, dlatego należy uwzględnić to podczas oceny potencjalnych korzyści takiego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Podobne interakcje mogą występować przy stosowaniu lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg⁹.

Atorwastatyna – jednoczesne podawanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększa stężenie kwasu atorwastatyny (Cmax o 23%, AUC o 36%). Podobny wzrost stężenia obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uznaje się jednak, że ta interakcja nie ma istotnego znaczenia klinicznego¹⁰.

Nie można wykluczyć podobnego wpływu tikagreloru na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO 93% pacjentów przyjmowało różne statyny i nie zaobserwowano problemów dotyczących bezpieczeństwa związanego z ich stosowaniem¹¹.

Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, dlatego nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd, alkaloidy sporyszu), ponieważ może zwiększać ekspozycję na te produkty lecznicze¹².

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa stężenie digoksyny (Cmax o 75%, AUC o 28%). Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji wzrastają o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa natomiast na parametry farmakokinetyczne tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna¹³.

Tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany¹⁴.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia żadnego z tych leków w osoczu, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9. Jest więc mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9¹⁵.

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, jednak w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i wystąpienia rabdomiolizy¹⁶.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynyloestradiolem powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, gdy są stosowane jednocześnie z tikagrelorem¹⁷.

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu tikagreloru z jednym lub kilkoma lekami wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna)¹⁸.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi lekami przez dłuższy czas, w tym z: kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny (stosowanymi w leczeniu schorzeń współistniejących), a także z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa (stosowanymi krótkoterminowo). Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych¹⁹.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na parametry krzepnięcia, takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT), ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę²⁰.

Z uwagi na obserwowane podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram, nieprawidłowe krwawienia skórne, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania SSRIs z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia²¹.

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z tikagrelorem wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol etylowy może wpływać na metabolizm leków przez układ enzymatyczny cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, który jest głównym szlakiem metabolicznym tikagreloru. Alkohol może potencjalnie zwiększać działanie przeciwpłytkowe tikagreloru, co w połączeniu z jego własnym działaniem hamującym agregację płytek krwi, może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia.

Ponadto spożywanie alkoholu może negatywnie wpływać na funkcję wątroby, co może prowadzić do zmian w metabolizmie tikagreloru. U pacjentów z chorobami wątroby należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ interakcja między alkoholem a tikagrelorem może być w ich przypadku bardziej nasilona.

Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii tikagrelorem, szczególnie w przypadkach jednoczesnego stosowania innych leków wpływających na układ krzepnięcia (np. kwas acetylosalicylowy, NLPZ, leki przeciwzakrzepowe).

Tabela interakcji tikagreloru z innymi lekami