Właściwości farmakodynamiczne terlipresyny

Terlipresyna jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej ogólnoustrojowe preparaty hormonalne, hormony tylnego płata przysadki mózgowej, wazopresynę i jej analogi (kod ATC: H01BA04). Jako analog wazopresyny, charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i profilem farmakodynamicznym, który warunkuje jej zastosowanie kliniczne.¹

Mechanizm działania

Terlipresyna stanowi nieaktywny hormon, który powoli uwalnia aktywną biologicznie lizyno-wazopresynę. Proces ten przebiega równocześnie z eliminacją leku, trwającą 4-6 godzin, co zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego powyżej minimalnej skutecznej dawki, a jednocześnie poniżej stężeń toksycznych.²

Głównym działaniem terlipresyny jest hamowanie nadciśnienia wrotnego z jednoczesnym zmniejszeniem przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Lek wywołuje skurcz mięśni gładkich, prowadząc do zwężenia żylaków przełyku.³

Wpływ na układ pokarmowy

W obrębie układu pokarmowego terlipresyna wywiera wielokierunkowe działanie. Przede wszystkim zwiększa napięcie komórek mięśni gładkich zarówno w naczyniach, jak i poza naczyniami krwionośnymi. Zwiększenie oporu naczyniowego w tętnicach skutkuje zmniejszeniem ilości krwi przepływającej przez obszar trzewny. Konsekwencją redukcji dopływu krwi tętniczej jest zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia krążenia wrotnego.⁴

Równocześnie, terlipresyna działa bezpośrednio na mięśnie jelit, powodując ich skurcz i zwiększając perystaltykę jelit. Istotnym efektem terapeutycznym jest także skurcz mięśni ściany przełyku, który prowadzi do zamknięcia doświadczalnie wywołanych żylaków.⁵

Działanie na układ nerkowy

W przeciwieństwie do naturalnej wazopresyny, terlipresyna wykazuje jedynie 3% jej aktywności antydiuretycznej, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Krążenie krwi w nerkach w warunkach normowolemii nie ulega znaczącym zmianom pod wpływem leku. Natomiast w przypadku hiperwolemii obserwuje się zmniejszenie przepływu nerkowego.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Terlipresyna charakteryzuje się powolnym działaniem hemodynamicznym, utrzymującym się przez 2-4 godziny po podaniu. Lek powoduje łagodne zwiększenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym oraz uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych obserwuje się bardziej znaczący wzrost ciśnienia tętniczego.⁷

Badania kliniczne nie wykazały toksycznego działania terlipresyny na mięsień sercowy, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek leku. Obserwowane niekiedy działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca czy niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub bezpośredniego zwężającego naczynia działania terlipresyny.⁸

Wpływ na macicę

Terlipresyna powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium, co ma istotne znaczenie kliniczne u kobiet w wieku rozrodczym.⁹

Wpływ na skórę

Ze względu na działanie zwężające naczynia krwionośne, terlipresyna wywołuje znaczne zmniejszenie przepływu krwi w skórze. Charakterystycznym objawem klinicznym, zgłaszanym we wszystkich badaniach, jest widoczna bladość twarzy i ciała.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie zespołu wątrobowo-nerkowego

Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne porównujące dwie metody podawania terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1 u pacjentów z marskością wątroby: ciągłą infuzję dożylną oraz powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus).¹¹

W badaniu wzięło udział 78 pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym typu 1, których losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca ciągłą infuzję dożylną terlipresyny w początkowej dawce 2 mg/dobę
• Grupa otrzymująca powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) terlipresyny w dawce początkowej 0,5 mg co 4 godziny

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie, w obu grupach dawkę zwiększano stopniowo, aż do maksymalnej dawki 12 mg/dobę. Albuminę podawano w tej samej dawce w obu grupach badanych.¹²

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. Wyniki wykazały, że zarówno częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem były istotnie mniejsze w grupie pacjentów, którym podawano terlipresynę w ciągłej infuzji dożylnej w porównaniu z grupą otrzymującą lek w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego:<sup data-drug="Terlipressini acetas EVER Pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem w obu badanych grupach. Zarówno częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, jak i częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem były mniejsze w grupie pacjentów, którym podawano ciągłą infuzję dożylną niż w grupie otrzymującej powolne wstrzyknięcie dożylne (bolus) (wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 12/34 pacjentów (35%) vs 23/37 pacjentów (62%), p<0,025; ciężkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem: 7/34 pacjentów (21%) vs 16/37 pacjentów (43%); p13

Wskaźnik odpowiedzi na terlipresynę nie różnił się istotnie statystycznie między grupami otrzymującymi ciągłą infuzję dożylną lub powolne wstrzyknięcie dożylne (76% vs 65%). Podobnie, prawdopodobieństwo 90-dniowego przeżycia bez przeszczepu wątroby nie wykazało istotnych różnic statystycznych między grupą otrzymującą ciągłą infuzję dożylną (53%) a grupą otrzymującą powolne wstrzyknięcie dożylne (69%).¹⁴

Podsumowanie właściwości farmakologicznych

Główne właściwości farmakologiczne terlipresyny obejmują jej działanie hemodynamiczne oraz znaczący wpływ na mięśnie gładkie. Szczególnie korzystnym efektem, zwłaszcza w kontekście klinicznym, jest działanie centralizujące krążenie w przypadku hipowolemii, co stanowi pożądany skutek uboczny u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku.¹⁵