Właściwości farmakokinetyczne
Tensart HCT 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Tensart HCT

Produkt leczniczy Tensart HCT zawiera dwie substancje czynne: walsartan (160 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg lub 25 mg), które wykazują specyficzne właściwości farmakokinetyczne zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych oraz ich wzajemnych interakcji.¹

Interakcje farmakokinetyczne walsartanu i hydrochlorotiazydu

Podczas jednoczesnego podawania obu składników zaobserwowano, że dostępność układowa hydrochlorotiazydu ulega zmniejszeniu o około 30%. Natomiast parametry farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają znaczącym zmianom pod wpływem hydrochlorotiazydu. Co istotne, ta interakcja farmakokinetyczna nie ma negatywnego wpływu na skuteczność terapeutyczną, ponieważ w badaniach klinicznych wykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, przewyższające efekt terapeutyczny osiągany podczas monoterapii każdym ze składników oraz efekt placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Przyjmowanie leku z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne, powodując zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) o około 40% oraz obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zauważyć, że po około 8 godzinach od podania dawki stężenia walsartanu w osoczu są zbliżone niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany z posiłkiem czy na czczo. Pomimo redukcji AUC nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, co pozwala na podawanie walsartanu niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji substancji w tkankach. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁴

Metabolizm

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji, ponieważ tylko około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, występujący w niskich stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką eliminacji o następujących parametrach: t½α <1 h i t½ß około 9 h. Substancja wydalana jest przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) oraz z moczem (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (stanowiąc około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Profil wchłaniania jest podobny zarówno dla preparatu w postaci zawiesiny, jak i tabletek. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 60-80%. Wpływ pokarmu na biodostępność leku jest niejednoznaczny – w piśmiennictwie opisywano zarówno przypadki zmniejszenia, jak i zwiększenia biodostępności układowej w porównaniu z podaniem na czczo. Te efekty nie były jednak znacząco nasilone, a ich znaczenie kliniczne jest minimalne.⁷

W zakresie dawek terapeutycznych średnie pole powierzchni pod krzywą stężenia (AUC) wzrasta liniowo i proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie zmienia jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku.⁸

Dystrybucja

Kinetykę dystrybucji i eliminacji hydrochlorotiazydu opisuje dwuwykładnicza funkcja zaniku. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd krążący w układzie naczyniowym wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą dystrybucji hydrochlorotiazydu jest jego kumulacja w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.⁹

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie zmienia jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku.¹⁰

Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy obejmuje zarówno bierną filtrację, jak i czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie wykazano, by miało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.¹²

Dostępne dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie) w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹³

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu Tensart HCT nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego GFR w zakresie 30-70 ml/min).¹⁴

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Tensart HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Należy zwrócić uwagę, że walsartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza i nie można go usunąć za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być eliminowany z organizmu podczas dializy.¹⁵

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych hydrochlorotiazydu:

• Zwiększenie średnich szczytowych stężeń i wartości AUC
• Zmniejszenie szybkości wydalania z moczem

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, notowano aż 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Z tego powodu hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że u osób z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniami, ekspozycja na walsartan była niemal dwukrotnie większa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

W przeciwieństwie do walsartanu, choroba wątroby nie ma znamiennego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁸