Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przeprowadzono kompleksowe badania przedkliniczne produktu leczniczego Tensart HCT (walsartan z hydrochlorotiazydem) w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Ocena ta obejmowała zarówno badania skojarzonego działania obu substancji czynnych, jak i badania poszczególnych składników oddzielnie.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej z zastosowaniem skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu zaobserwowano zmiany, które były głównie spowodowane przez walsartan. Głównym narządem docelowym, w którym obserwowano objawy toksyczności, były nerki. Reakcje toksyczne były bardziej wyraźne u marmozet w porównaniu do szczurów.²

Wpływ na nerki

Stosowanie produktu złożonego prowadziło do uszkodzenia nerek, które charakteryzowało się nefropatią i obecnością nacieków bazofilowych w kanalikach nerkowych. Obserwowano również zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, podwyższone stężenie potasu w surowicy oraz zwiększenie objętości moczu i zmiany stężenia elektrolitów w moczu. U szczurów zmiany te występowały od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, natomiast u marmozet od dawki 10 mg/kg mc./dobę walsartanu z 3 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.³

Dawki stosowane u szczurów stanowią równoważnik 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. U marmozet dawki te odpowiadają 0,3-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 1,2-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi. W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg/dobę walsartanu w skojarzeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu u pacjenta ważącego 60 kg.⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziły do zmniejszenia parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu. U szczurów zmiany te obserwowano od dawki 100 mg/kg mc./dobę walsartanu z 31 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, a u marmozet od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁵

Dawki stosowane u szczurów stanowią 3,0-krotność maksymalnej dawki walsartanu i 12-krotność maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi. U marmozet dawki te odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁶

Wpływ na inne narządy

U marmozet zaobserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka występujące od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu. Ponadto, skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło do przerostu tętniczek doprowadzających w nerkach u szczurów przy dawce 600 mg/kg mc./dobę walsartanu z 188 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu, a u marmozet od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu z 9 mg/kg mc./dobę hydrochlorotiazydu.⁷

Dawki stosowane u marmozet stanowią równoważnik 0,9-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi. U szczurów dawki te odpowiadają 18-krotności maksymalnej dawki walsartanu i 73-krotności maksymalnej dawki hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁸

Obserwowane działania farmakologiczne wydają się wynikać z efektów dużych dawek walsartanu, który blokuje wywoływane przez angiotensynę II hamowanie uwalniania reniny, z jednoczesnym pobudzaniem komórek wytwarzających reninę. Podobne efekty występują również po podaniu inhibitorów ACE. Uznaje się, że dane te nie mają istotnego znaczenia dla stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁹

Badania mutagenne i rakotwórcze

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem działania mutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Natomiast badania takie przeprowadzono oddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, przy czym nie wykazały one potencjału mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego poszczególnych składników.¹⁰

Badania rozrodu i rozwoju

Badania na szczurach wykazały, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:

• zmniejszenia wskaźnika przeżywalności potomstwa,
• mniejszego przyrostu masy ciała młodych osobników,
• opóźnienia rozwoju (oddzielenia małżowiny usznej i otworu w kanale słuchowym) u potomstwa.

Dawka 600 mg/kg mc./dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg.¹¹

Podobne skutki obserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików.¹²

W badaniach rozwoju zarodka i płodu z zastosowaniem skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast działanie toksyczne na płód po podaniu dawek, które wykazywały toksyczne działanie również u matek.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Całościowa ocena danych z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem (Tensart HCT) wskazuje, że nie stwierdzono wyników, które wykluczałyby stosowanie terapeutycznych dawek tego leku u ludzi. Obserwowane zmiany toksyczne występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi i były związane z farmakologicznym działaniem obu substancji czynnych.¹⁴