Właściwości farmakodynamiczne
Tensart HCT 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Tensart HCT

Lek Tensart HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II w skojarzeniu z lekami moczopędnymi (kod ATC: C09D A03). Zawiera dwie substancje czynne: walsartan i hydrochlorotiazyd, które działają synergistycznie w obniżaniu ciśnienia tętniczego krwi.¹

Skuteczność kliniczna kombinacji walsartan/hydrochlorotiazyd

Skuteczność terapeutyczną leku Tensart HCT potwierdzono w licznych randomizowanych badaniach klinicznych. Badania te wykazały znacząco większą skuteczność kombinacji walsartanu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z monoterapią lub placebo.²

Badania kliniczne dla dawki 80 mg/12,5 mg

W badaniu z udziałem pacjentów nieodpowiadających adekwatnie na hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg, terapia skojarzona walsartan/hydrochlorotiazyd (80/12,5 mg) spowodowała znacznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (14,9/11,3 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) lub 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Również odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (60%) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 12,5 mg (25%) lub 25 mg (27%).³

U pacjentów nieodpowiadających na walsartan 80 mg, dodanie hydrochlorotiazydu (skojarzenie 80/12,5 mg) skutkowało istotnie większym obniżeniem ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) lub zwiększeniem dawki walsartanu do 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Odpowiedź na leczenie uzyskano u 51% pacjentów stosujących terapię skojarzoną, w porównaniu z 36% przy walsartanie 80 mg i 37% przy walsartanie 160 mg.⁴

W porównaniu z placebo, terapia skojarzona walsartan/hydrochlorotiazyd (80/12,5 mg) wykazała znacznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (16,5/11,8 mmHg) niż placebo (1,9/4,1 mmHg), hydrochlorotiazyd 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) czy walsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Odpowiedź na leczenie osiągnęło 64% pacjentów w grupie terapii skojarzonej, w porównaniu z 29% w grupie placebo i 41% w grupie hydrochlorotiazydu.⁵

Badania kliniczne dla dawki 160 mg/12,5 mg i 160 mg/25 mg

W badaniu z udziałem pacjentów nieodpowiadających na hydrochlorotiazyd 12,5 mg, skojarzenie walsartanu 160 mg z hydrochlorotiazydem 12,5 mg wykazało znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 25 mg (5,6/2 mmHg). Odpowiedź na leczenie osiągnęło 50% pacjentów w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z 25% w grupie otrzymującej hydrochlorotiazyd 25 mg.⁶

U pacjentów nieodpowiadających adekwatnie na walsartan 160 mg, zastosowanie terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 160/25 mg oraz 160/12,5 mg prowadziło do znacząco większego obniżenia ciśnienia tętniczego (14,6/11,9 mmHg oraz 12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Warto zauważyć, że różnica w obniżeniu ciśnienia między dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mg również osiągnęła istotność statystyczną. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 68% pacjentów w grupie 160/25 mg i 62% w grupie 160/12,5 mg, w porównaniu z 49% w grupie walsartanu 160 mg.⁷

W badaniu kontrolowanym placebo, terapia skojarzona walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 160/12,5 mg oraz 160/25 mg wykazała znacząco większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (odpowiednio 17,8/13,5 mmHg oraz 22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i poszczególnymi monoterapiami. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 81% pacjentów w grupie 160/25 mg i 76% w grupie 160/12,5 mg, w porównaniu z 29% w grupie placebo.⁸

Wpływ na elektrolity

W badaniach klinicznych z walsartanem i hydrochlorotiazydem obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Obniżenie stężenia potasu występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentów przyjmujących 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Jednak w leczeniu skojarzonym walsartan wykazywał działanie oszczędzające potas, osłabiając działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu.⁹

Należy zaznaczyć, że wpływ leku Tensart HCT na zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie znany. Natomiast badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.¹⁰

Charakterystyka substancji czynnych

Walsartan – charakterystyka farmakodynamiczna

Walsartan jest doustnym, wysoce selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zablokowanie receptora AT1 przez walsartan może prowadzić do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, która może stymulować niezablokowany receptor AT2, wydający się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1.¹¹

Walsartan charakteryzuje się wysoką selektywnością receptorową – wykazuje około 20 000 razy większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wykazuje aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu krążenia.¹²

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE/kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jest znacznie mniejsze niż przy stosowaniu inhibitorów ACE.¹³

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%). W badaniu pacjentów z suchym kaszlem po leczeniu inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p<0,05).¹⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹⁵

Podczas stosowania wielokrotnego, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego przy jakiejkolwiek dawce jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe leku. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z nadciśnieniem z odbicia ani innymi zdarzeniami niepożądanymi.¹⁶

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

Walsartan wykazuje korzystny wpływ na redukcję wydalania albumin w moczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) na wydalanie albumin w moczu (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem krwi i zachowaną czynnością nerek.¹⁷

Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się o 42% (–24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (–1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną, pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwi w obu grupach.¹⁸

W badaniu DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) dalej oceniano skuteczność walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach 160, 320 i 640 mg/dobę przez 30 tygodni. Badanie wykazało znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% przy dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% przy dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁹

Przeciwwskazania do stosowania skojarzonego RAAS

Badania kliniczne, takie jak ONTARGET i VA NEPHRON-D, wykazały brak istotnych korzyści z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych, cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych lub nefropatią cukrzycową. Stwierdzono natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Podobne wnioski wynikają z badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²¹

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych, które działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²²

Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl-. Ten mechanizm wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów, powodując bezpośrednio zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu. Pośrednio działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza, zwiększenia wydzielania aldosteronu, zwiększenia wydalania potasu z moczem i zmniejszenia stężenia potasu w surowicy.²³

W leczeniu skojarzonym z walsartanem, który wpływa na układ renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem dzięki działaniu oszczędzającemu potas, które wykazuje walsartan.²⁴