Właściwości farmakodynamiczne Temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, w szczególności inne leki alkilujące, o kodzie ATC: L01A X03. Substancja ta charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jej działanie przeciwnowotworowe na komórki glejaka.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem chemicznym należącym do triazenów. W środowisku o fizjologicznym pH podlega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Podstawowy mechanizm cytotoksyczności MTIC opiera się na alkilacji nukleotydów, głównie w pozycji O6 guaniny, ale również w pozycji N7. Te chemiczne modyfikacje DNA prowadzą do powstania uszkodzeń, których naprawa przebiega nieprawidłowo, co w konsekwencji wywołuje efekt cytotoksyczny w komórkach nowotworowych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność kliniczna temozolomidu została potwierdzona w randomizowanym badaniu obejmującym 573 pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Pacjentów przydzielono do dwóch grup terapeutycznych:³

• Grupa otrzymująca temozolomid w skojarzeniu z radioterapią (n=287)
• Grupa otrzymująca wyłącznie radioterapię (n=286)

W grupie pierwszej stosowano temozolomid w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę, począwszy od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia (okres 42-49 dni). Następnie, po 4-tygodniowej przerwie, pacjenci otrzymywali monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc. Lek podawano przez pierwsze 5 dni każdego 28-dniowego cyklu, maksymalnie do 6 cykli. Podczas skojarzonej terapii temozolomidem i radioterapią konieczne było wdrożenie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis jirovecii (PCP).⁴

Warto podkreślić, że w okresie kontynuacji leczenia po zakończeniu badania, temozolomid zastosowano jako terapię ratunkową u 161 pacjentów (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz u 62 pacjentów (22%) z grupy otrzymującej terapię skojarzoną.⁵

Analiza przeżycia wykazała, że współczynnik ryzyka (hazard ratio, HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z p < 0,0001 w teście logarytmicznym rang, na korzyść pacjentów leczonych temozolomidem. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco większe w grupie poddanej terapii skojarzonej (26%) w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie radioterapią (10%). Wykazano zatem, że leczenie skojarzone radioterapią z temozolomidem, a następnie monoterapia temozolomidem, istotnie statystycznie wydłuża ogólny czas przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii.<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 6

Należy jednak zaznaczyć, że wyniki badania nie były jednolite we wszystkich podgrupach pacjentów. U osób w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) nie zaobserwowano korzyści z zastosowania terapii skojarzonej – ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu grupach. Nie stwierdzono jednak niedopuszczalnego ryzyka związanego z leczeniem w tej podgrupie pacjentów.⁷

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Ocena skuteczności temozolomidu u pacjentów z nawrotowym lub progresującym glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego ≥ 70) opiera się na dwóch badaniach klinicznych:⁸

1. Badanie nieporównawcze – przeprowadzone w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)
2. Badanie randomizowane z grupą kontrolną – obejmujące 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem), w którym porównywano skuteczność temozolomidu i prokarbazyny

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (progressive-free survival, PFS), określany na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.⁹

W badaniu nieporównawczym uzyskano następujące wyniki:¹⁰

• PFS po 6 miesiącach: 19%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji: 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (na podstawie MRI): 8%

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną po 6 miesiącach PFS był istotnie większy dla temozolomidu (21%) niż dla prokarbazyny (8%) (chi-kwadrat p = 0,008), z medianą PFS wynoszącą odpowiednio 2,89 i 1,88 miesiąca (test logarytmiczny rang p = 0,0063). Mediana przeżycia wyniosła 7,34 miesiąca dla temozolomidu i 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 0,33). Po 6 miesiącach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, był istotnie większy w grupie otrzymującej temozolomid (60%) w porównaniu z grupą otrzymującą prokarbazynę (44%) (chi-kwadrat p = 0,019).¹¹

Szczególnie korzystny efekt terapeutyczny zaobserwowano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię i mieli wskaźnik sprawności KPS wynoszący 80 lub więcej.¹²

Analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów) również wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasów do progresji była dłuższa o 0,7 do 2,1 miesiąca dla temozolomidu w porównaniu do prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 13

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu u pacjentów z nawrotowym gwiaździakiem anaplastycznym oceniono w wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu fazy II. Uzyskano następujące wyniki:¹⁴

• PFS po 6 miesiącach: 46%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji: 5,4 miesiąca
• Mediana całkowitego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca

Ocena ogólnych wyników badania w populacji ITT (n=162) wykazała:¹⁵

• Stopień odpowiedzi na leczenie: 35%, w tym:
  • 13 odpowiedzi całkowitych
  • 43 odpowiedzi częściowe
• Stabilizację choroby osiągnięto u 43 pacjentów

Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach dla całej badanej populacji wynosił 44%, z medianą 4,6 miesiąca, co było podobne do czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki skuteczności dla populacji dobranej pod względem histologicznym były zbliżone. Co istotne, uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji ściśle korelowało z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹⁶

Dzieci i młodzież

Temozolomid badano również w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom w wieku od 3 do 18 lat z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia w tej grupie wiekowej była porównywalna do tolerancji obserwowanej u dorosłych pacjentów.¹⁷