Właściwości farmakodynamiczne leku Temozolomide FAIR-MED

Temozolomid (Temozolomide FAIR-MED) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, podgrupy innych leków alkilujących, sklasyfikowanych pod kodem ATC: L01A X03. Lek jest dostępny w postaci kapsułek twardych w różnych dawkach: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg oraz 250 mg.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem z grupy triazenów, który w środowisku o fizjologicznym pH podlega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnej formy – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Podstawowy mechanizm cytotoksyczności MTIC opiera się głównie na procesie alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo alkilacji w pozycji N7. Efektem działania cytotoksycznego są uszkodzenia komórkowe, które przypuszczalnie obejmują błędne procesy naprawy adduktów metylowych w DNA.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nowo zdiagnozowanym glejaku wielopostaciowym

Ocena skuteczności klinicznej leku Temozolomide FAIR-MED w terapii nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została przeprowadzona w badaniu obejmującym 573 pacjentów, których zrandomizowano do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa leczona temozolomidem i radioterapią (n=287)
• Grupa leczona wyłącznie radioterapią (n=286)

Schemat leczenia w grupie otrzymującej temozolomid składał się z dwóch faz:

1. Faza jednoczesnej terapii: pacjenci otrzymywali temozolomid w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), rozpoczynając od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia.
2. Faza monoterapii: 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii, pacjenci rozpoczynali monoterapię temozolomidem w dawce 150-200 mg/m² pc., podawanej od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie kontynuowano przez maksymalnie 6 cykli.

Podczas radioterapii oraz terapii skojarzonej z temozolomidem konieczne było stosowanie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis carinii.³

W okresie obserwacji po zakończeniu badania, temozolomid zastosowano jako leczenie ratujące życie u 161 z 282 pacjentów (57%) z grupy leczonej wyłącznie radioterapią oraz u 62 z 277 pacjentów (22%) z grupy leczonej temozolomidem i radioterapią.⁴

Analiza wyników badania wykazała, że współczynnik ryzyka (HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) przy p < 0,0001 w teście log-rank, co wskazuje na istotną korzyść u pacjentów leczonych temozolomidem. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco wyższe w grupie leczonej radioterapią i temozolomidem (26%) w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie radioterapią (10%). Terapia skojarzona (radioterapia + temozolomid) z następczą monoterapią temozolomidem spowodowała statystycznie istotne wydłużenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do stosowania samej radioterapii.<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p 5

Należy zaznaczyć, że wyniki badania nie potwierdziły korzyści w podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), u których ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu grupach. Niemniej jednak, nie zaobserwowano nieakceptowalnych zagrożeń związanych z leczeniem w tej grupie pacjentów.⁶

Skuteczność w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej temozolomidu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (stan ogólny według skali Karnofskiego ≥ 70) z progresją lub wznową po zabiegu chirurgicznym i radioterapii pochodzą z dwóch badań klinicznych:

• Badanie nieporównawcze – obejmujące 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)
• Badanie randomizowane z grupą kontrolną – porównujące skuteczność temozolomidu i prokarbazyny u 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (PFS), określany na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.⁷

Wyniki badania nieporównawczego wykazały:

• PFS po 6 miesiącach: 19%
• Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia: 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi (na podstawie analizy MRI): 8%

⁸

W badaniu randomizowanym z grupą kontrolną uzyskano następujące wyniki:

• PFS po 6 miesiącach: 21% dla temozolomidu vs 8% dla prokarbazyny (p = 0,008)
• Mediana PFS: 2,89 miesiąca dla temozolomidu vs 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063)
• Mediana przeżycia: 7,34 miesiąca dla temozolomidu vs 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33)
• Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy: 60% w grupie temozolomidu vs 44% w grupie prokarbazyny (p = 0,019)

⁹

Szczególnie korzystne efekty terapii temozolomidem obserwowano u pacjentów z wcześniejszą chemioterapią, gdy ich stan ogólny według skali Karnofskiego wynosił 80 lub więcej.¹⁰

Analiza danych dotyczących pogorszenia stanu neurologicznego oraz ogólnego stanu zdrowia (KPS < 70 lub spadek o co najmniej 30 punktów) wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasów do progresji była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (p = < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = 11

Skuteczność w gwiaździaku anaplastycznym wykazującym wznowę

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa doustnego stosowania temozolomidu w leczeniu pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym, u których wystąpiła pierwsza wznowa, przeprowadzono w wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy. Uzyskano następujące wyniki:

• Wolny od progresji czas przeżycia po 6 miesiącach: 46%
• Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia: 5,4 miesiąca
• Mediana ogólnego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca
• Odpowiedź na leczenie w populacji ITT (n=162): 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych)
• Stabilizacja choroby: u 43 pacjentów
• Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach: 44%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów: 4,6 miesiąca

¹²

Dla populacji dobranej pod względem histologicznym wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Istotnym spostrzeżeniem było ścisłe skorelowanie uzyskania potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymania stanu wolnego od progresji z utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Temozolomid był również badany w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom w wieku 3-18 lat z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja na leczenie temozolomidem w tej grupie wiekowej była podobna jak u dorosłych pacjentów.¹⁴