Właściwości farmakokinetyczne temozolomidu

Temozolomid jest lekiem przeciwnowotworowym dostępnym w postaci kapsułek twardych o różnej zawartości substancji czynnej (5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg oraz 250 mg). Jego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu, które mają kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania.¹

Metabolizm temozolomidu

W warunkach fizjologicznego pH temozolomid ulega samoistnej hydrolizie, przekształcając się w aktywną formę 3-metylo(triazeno-1-yl)imidazolo-4-karboksyamid (MTIC). Następnie MTIC podlega dalszej samoistnej hydrolizie, tworząc dwa związki:²

• 5-aminoimidazolo-4-karboksyamid (AIC) – związek pośredni uczestniczący w biosyntezie puryny i kwasów nukleinowych
• Metylohydrazyna – uważana za aktywny związek alkilujący

Działanie cytotoksyczne leku związane jest głównie z MTIC, które wykazuje zdolność alkilacji DNA, zwłaszcza w pozycji O⁶ i N⁷ guaniny. W porównaniu do AUC temozolomidu, narażenie na metabolity MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% oraz 23%. Okres półtrwania (t_1/2) MTIC in vivo jest zbliżony do temozolomidu i wynosi około 1,8 godziny.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dorosłym pacjentom temozolomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest już po 20 minutach od podania, przy średnim czasie wynoszącym od 0,5 do 1,5 godziny. Badania z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C temozolomidu wykazały, że średnie wydalanie ¹⁴C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu wyniosło jedynie 0,8%, co wskazuje na praktycznie całkowite wchłanianie leku z przewodu pokarmowego.⁴

Dystrybucja

Temozolomid w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (10% do 20%), co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z lekami wykazującymi wysokie powinowactwo do białek. Dzięki temu nie przewiduje się istotnych interakcji lekowych opartych na kompetycyjnym wypieraniu z wiązań białkowych.⁵

Wyniki badań z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytronowej (PET) u ludzi oraz dane z badań przedklinicznych wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i dostaje się do płynu mózgowo-rdzeniowego. Przenikanie leku do płynu mózgowo-rdzeniowego zostało potwierdzone klinicznie u jednego pacjenta, u którego wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiła około 30% wartości AUC oznaczonej w osoczu, co pozostaje w zgodzie z obserwacjami z badań na zwierzętach.⁶

Eliminacja

Okres półtrwania (t_1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania leku i jego metabolitów są nerki. Po podaniu doustnym około 5% do 10% podanej dawki leku jest wykrywane w moczu w ciągu 24 godzin w postaci niezmienionej. Pozostała część dawki jest wydalana w formie metabolitów:⁷

• Kwas temozolomidowy
• 5-aminoimidazolo-4-karboksamid (AIC)
• Niezidentyfikowane metabolity polarne

Stężenie temozolomidu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Parametry farmakokinetyczne takie jak klirens osoczowy, objętość dystrybucji oraz okres półtrwania pozostają niezależne od dawki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej temozolomidu dostarczyła istotnych informacji na temat potencjalnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od cech demograficznych i klinicznych pacjentów:⁹

• Wiek – klirens osoczowy temozolomidu nie wykazuje zależności od wieku pacjenta
• Czynność nerek – klirens leku pozostaje niezależny od funkcji nerek
• Palenie tytoniu – nie wpływa na klirens osoczowy temozolomidu

W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, że profile farmakokinetyczne temozolomidu w osoczu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby były podobne do obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

W przypadku populacji pediatrycznej stwierdzono, że wartość AUC temozolomidu była większa niż u dorosłych. Pomimo tej różnicy, maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosiła 1000 mg/m² powierzchni ciała na 1 cykl chemioterapii, zarówno u dzieci jak i dorosłych.¹¹