Właściwości farmakokinetyczne leku Telmidon

Produkt leczniczy Telmidon zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu nie wpływa u zdrowych ochotników na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.¹

Wchłanianie

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko, bo już po 0,5-1,5 godziny. Całkowita biodostępność telmisartanu wykazuje zależność od dawki i wynosi 42% przy dawce 40 mg oraz 58% przy dawce 160 mg. Warto zwrócić uwagę, że pokarm może nieznacznie zmniejszać biodostępność telmisartanu – pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg oraz o około 19% po dawce 160 mg. Jednakże po upływie trzech godzin od podania, stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne niezależnie od tego, czy lek był przyjęty na czczo czy po posiłku. To niewielkie zmniejszenie AUC nie powinno prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej leku. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.²

Hydrochlorotiazyd, druga składowa produktu Telmidon, po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w czasie 1-3 godzin. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu ustalono, że jego całkowita biodostępność wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (powyżej 99,5%), głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znacząca i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe przenikanie substancji czynnej do tkanek poza układem naczyniowym. ^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe przenikanie do tkanek.”>4}

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż telmisartan – na poziomie 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg, co wskazuje na znacznie mniejszą dystrybucję w porównaniu z telmisartanem.⁵

Metabolizm

Telmisartan podlega procesowi metabolizmu poprzez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem wykrywanym u ludzi. Badania z użyciem znakowanego izotopowo telmisartanu wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Warto podkreślić, że w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczy układ enzymatyczny cytochromu P450.⁶

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesom metabolicznym w organizmie ludzkim i jest wydalany w formie niezmienionej.⁷

Eliminacja

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym (znakowany węglem ¹⁴C) jest eliminowany głównie z kałem drogą wydalania żółciowego. Ponad 97% podanej dawki jest usuwane tą drogą, natomiast jedynie niewielkie ilości telmisartanu wykryto w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest znaczący i wynosi ponad 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest długi i wynosi ponad 20 godzin. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Hydrochlorotiazyd jest niemal całkowicie wydalany jako substancja niezmieniona w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu pierwszych 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż w przypadku telmisartanu i wynosi 10-15 godzin.⁹

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka telmisartanu podawanego doustnie wykazuje charakter nieliniowy w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg, ze zwiększeniem stężenia w osoczu (parametry Cmax i AUC) większym niż proporcjonalne do zwiększenia dawki. Natomiast hydrochlorotiazyd charakteryzuje się farmakokinetyką liniową.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹¹

Płeć

Zaobserwowano, że stężenia telmisartanu w osoczu są zazwyczaj 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na produkt leczniczy ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego względu nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania w zależności od płci. W przypadku hydrochlorotiazydu również zanotowano tendencję do wyższych stężeń w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. Doświadczenia z pacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) wskazują, że nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Należy zaznaczyć, że telmisartanu nie można eliminować z krwi za pomocą hemodializy.¹³

W przypadku hydrochlorotiazydu zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę – szybkość eliminacji jest zmniejszona u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco dłuższy i wynosi 34 godziny.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały znaczące zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁵