Właściwości farmakodynamiczne leku Telmidon

Telmidon jest złożonym produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej preparaty zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09 DA07). Preparat zawiera dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Połączenie tych składników wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co skutkuje znaczniejszym obniżeniem ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii każdym z tych składników.¹

Mechanizm działania składników

Telmisartan – mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1), aktywny po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do receptora AT1, co umożliwia wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania. Receptor AT1 jest odpowiedzialny za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II. Co istotne, telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do tego receptora, a wiązanie ma charakter długotrwały.²

Specyficzność działania telmisartanu przejawia się w selektywnym łączeniu z receptorem AT1, bez powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcje tych receptorów nie są w pełni poznane, podobnie jak potencjalne skutki ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie wzrasta pod wpływem telmisartanu.³

W zakresie działania farmakodynamicznego telmisartan wywołuje następujące efekty:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy⁴

Dawka 80 mg telmisartanu u zdrowych ochotników niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalny nawet do 48 godzin.⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym o nie w pełni poznanym mechanizmie działania przeciwnadciśnieniowego. Wiadomo, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych proporcjach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu skutkuje:

• Zmniejszeniem objętości osocza
• Zwiększeniem aktywności reniny w osoczu
• Zwiększeniem wydzielania aldosteronu
• Zwiększeniem utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• Zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy⁶

Istotnym aspektem działania Telmidonu jest fakt, że telmisartan, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem hydrochlorotiazydu. Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Efekty w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Po pierwszej dawce telmisartanu działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest zwykle osiągane po 4-8 tygodniach leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁸

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny od przyjęcia, włączając okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to pomiary przeprowadzone zarówno podczas największego stężenia leku, jak i tuż przed podaniem następnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek działania przy największym i najmniejszym stężeniu wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg telmisartanu.⁹

Telmisartan wykazuje skuteczność porównywalną do innych leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

W przypadku preparatu złożonego Telmidon wykazano istotny efekt terapeutyczny w różnych dawkach, co potwierdzają badania kliniczne:

• W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów niereagujących na dawkę 80 mg+12,5 mg, zastosowanie dawki 80 mg+25 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia o 2,7/1,6 mm Hg (SBP/DBP). Kontynuacja leczenia dawką 80 mg+25 mg prowadziła do całkowitego zmniejszenia ciśnienia o 11,5/9,9 mmHg (SBP/DBP).¹¹
• W analizie zbiorczej dwóch podobnych 8-tygodniowych badań porównujących walsartan+hydrochlorotiazyd (160 mg+25 mg) z telmisartanem+hydrochlorotiazydem (80 mg+25 mg), wykazano znacznie większe działanie obniżające ciśnienie krwi dla skojarzenia telmisartanu z hydrochlorotiazydem, wynoszące 2,2/1,2 mm Hg (SBP/DBP).¹²

Co ważne, po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez efektu nadmiernego wzrostu ciśnienia (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacznie mniejsza niż u pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.¹³

Badania kliniczne w zapobieganiu chorób układu sercowo-naczyniowego

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom układu sercowo-naczyniowego została zbadana w dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych:

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej obu leków na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z:

• Chorobą wieńcową
• Udarem mózgu
• Przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA)
• Chorobą tętnic obwodowych
• Cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządów docelowych (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią)¹⁴

Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8542), otrzymującej ramipryl 10 mg (n=8576) oraz otrzymującej jednocześnie oba leki (n=8502). Średni okres obserwacji wyniósł 4,5 roku.¹⁵

Wyniki badania wykazały:

• Podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca)
• Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%)
• Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10)
• Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny był porównywalny: 11,6% dla telmisartanu i 11,8% dla ramiprylu¹⁶

Dodatkowo wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem) ze współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08).¹⁷

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia jak w badaniu ONTARGET. Pacjentów losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowego leczenia. Średni okres obserwacji wyniósł 4 lata i 8 miesięcy.¹⁸

Wyniki badania:

• Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca): 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,92; 95% CI 0,81–1,05; p=0,22)
• W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI 0,76-1,00; p=0,048)
• Nie wykazano różnic między grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24)¹⁹

W porównaniu z ramiprylem, u pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej występował kaszel i obrzęk naczynioruchowy, natomiast częściej zgłaszano niedociśnienie.²⁰

Leczenie skojarzone telmisartan i ramipryl

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią. Co więcej, w grupie leczenia skojarzonego zaobserwowano:

• Większy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów ogółem
• Częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia oraz omdleń²¹

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.²²

Inne istotne obserwacje z badań klinicznych

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania posocznicy dla telmisartanu (0,70%) w porównaniu do placebo (0,49%); ryzyko względne 1,43 (95% CI 1,00-2,06)
• Zwiększoną częstość posocznicy zakończonej zgonem u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do placebo (0,16%); ryzyko względne 2,07 (95% CI 1,14-3,76)²³

Zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.²⁴

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

W dwóch dużych randomizowanych badaniach klinicznych – ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią²⁶

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować tych klas leków.²⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie aliskirenu²⁸

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że zmniejsza on ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wpływ preparatu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest dotychczas poznany.²⁹

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło:

• 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC)
• 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC)
• Grupy kontrolne: 1 430 833 osób dla BCC i 172 462 osób dla SCC³⁰

Wyniki wykazały, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się z:

• Skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• Skorygowanym OR dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)³¹

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem, zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.³²

Inne badanie wykazało możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W badaniu porównano:

• 633 przypadki nowotworów złośliwych warg
• 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną³³

Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR:

• 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) – ogólnie
• 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) – dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg)
• 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) – dla największych łącznych dawek (~100 000 mg)³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedkładania wyników badań stosowania telmisartanu z hydrochlorothiazydem we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w nadciśnieniu tętniczym.³⁵