Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tadomon (tapentadol)

Bezpieczeństwo stosowania tapentadolu, substancji czynnej produktu leczniczego Tadomon, zostało szczegółowo zbadane w warunkach przedklinicznych z uwzględnieniem potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego tapentadolu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:²

• Test Amesa (test mutacji powrotnych na bakteriach) – tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego
• Test aberracji chromosomalnych in vitro – początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu badania wyniki były jednoznacznie negatywne
• Badania in vivo – substancja nie wykazała działania genotoksycznego przy zastosowaniu dwóch punktów końcowych:
  • Aberracji chromosomalnej
  • Nieplanowanej syntezy DNA

Badania in vivo przeprowadzono stosując dawki aż do maksymalnej tolerowanej dawki, co potwierdza wiarygodność uzyskanych wyników negatywnych.³

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych w celu oceny potencjalnego działania karcynogennego tapentadolu. Wyniki tych badań nie wykazały istnienia potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego dla ludzi.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania dotyczące wpływu tapentadolu na płodność, rozwój embrionalno-płodowy oraz rozwój postnatalny:⁵

Wpływ na płodność

Tapentadol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów. Jednakże po podaniu dużych dawek substancji obserwowano zmniejszoną przeżywalność w macicy. Nie ustalono jednoznacznie, czy efekt ten był wywoływany przez samca czy samicę.⁶

Działanie teratogenne

Badania przeprowadzone na szczurach i królikach po podaniu tapentadolu drogą dożylną i podskórną nie wykazały działania teratogennego substancji. Jest to istotny wynik wskazujący na brak potencjału wywoływania wad rozwojowych.⁷

Działanie embriotoksyczne

Po podaniu dawek o nasilonym działaniu farmakodynamicznym, znacznie przekraczających zakres terapeutyczny, obserwowano:⁸

• Opóźnienie rozwoju płodów
• Działanie embriotoksyczne manifestujące się głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, co wiązało się z aktywnością tapentadolu wobec receptora opioidowego μ

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie większych niż dawki z zakresu terapeutycznego stosowanego u ludzi.⁹

Po podaniu dożylnym u szczurów zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność w macicy.¹⁰

Wpływ na rozwój postnatalny

W badaniach oceniających wpływ tapentadolu na rozwój postnatalny zaobserwowano:¹¹

• Zwiększoną śmiertelność osesków szczurzych pokolenia F1, które były bezpośrednio narażone na działanie tapentadolu poprzez mleko matki
• Efekt ten występował między 1 a 4 dniem po porodzie
• Co istotne, zwiększoną śmiertelność obserwowano już przy dawkach, które nie wywoływały objawów toksyczności u samic

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne u potomstwa.¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące tapentadolu, substancji czynnej leku Tadomon, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi na podstawie konwencjonalnych badań genotoksyczności i potencjału rakotwórczego. Wpływ na płodność, rozwój embrionalno-płodowy i postnatalny był obserwowany głównie przy dawkach wywołujących działanie farmakodynamiczne o nasileniu przekraczającym zakres terapeutyczny lub przy ekspozycji przez mleko matki, co należy uwzględnić przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów w wieku rozrodczym oraz kobiet w ciąży i karmiących piersią.