Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Tadalafil Aristo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz unikalnym profilem farmakodynamicznym, co warunkuje jego zastosowanie kliniczne w leczeniu zaburzeń erekcji oraz łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). W warunkach stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi wówczas do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych, co skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek prącia, wywołując erekcję. Istotne jest to, że tadalafil nie wywiera działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Wpływ tadalafilu na stężenie cGMP obserwuje się również w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz naczyniach krwionośnych tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń powoduje zwiększenie przepływu krwi, co stanowi jeden z podstawowych mechanizmów łagodzenia objawów rozrostu gruczołu krokowego. Działanie to uzupełnia hamowanie aktywności nerwów doprowadzających pęcherza oraz bezpośrednia relaksacja mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność względem fosfodiesterazy typu 5

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5 – enzymu występującego w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Selektywność działania wobec PDE5 przejawia się w następujący sposób:⁴

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>5}
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta selektywność ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>6}
• Tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych)⁷
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>8}

Wpływ na parametry układu krążenia

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil w porównaniu z placebo nie powoduje istotnych klinicznie zmian parametrów hemodynamicznych. Zaobserwowano jedynie nieznaczne obniżenie wartości ciśnienia tętniczego:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 0,2/4,6 mm Hg

Nie wykazano istotnego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca.⁹

Wpływ na wzrok

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok wykazały brak zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 (enzymu siatkówki) w porównaniu z PDE5. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były bardzo rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Aristo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy korzystaniu ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ codziennego stosowania tadalafilu na spermatogenezę:

• Jedno badanie z zastosowaniem dawki 10 mg przez 6 miesięcy
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg (jedno 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne)

W dwóch z powyższych badań zaobserwowano zmniejszenie liczby i stężenia plemników w nasieniu w związku ze stosowaniem tadalafilu. Jednak mało prawdopodobne jest, aby zmiany te miały znaczenie kliniczne. Nie wykazano wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie zaburzeń erekcji – stosowanie doraźne

Skuteczność tadalafilu stosowanego doraźnie w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów. Wykazano, że:

• Tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku¹²

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymujących tadalafil, 44 otrzymujących placebo), tadalafil istotnie poprawiał jakość erekcji. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 48% przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana do potrzeb), w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹³

Leczenie zaburzeń erekcji – stosowanie codzienne

Skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę oceniono w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w wieku od 21 do 82 lat i różnego pochodzenia etnicznego. Badania wykazały:

• W dwóch podstawowych badaniach w populacji ogólnej średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 57% i 67% dla tadalafilu w dawce 5 mg oraz 50% dla tadalafilu w dawce 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w grupie placebo¹⁴
• W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji wtórnymi do cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% i 46% odpowiednio dla tadalafilu w dawce 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w grupie placebo¹⁵
• U większości pacjentów uczestniczących w powyższych badaniach obserwowano prawidłową odpowiedź na wcześniejsze stosowanie inhibitorów PDE5 przyjmowanych doraźnie¹⁶

W dodatkowym badaniu obejmującym 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, otrzymujących tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie tadalafilu w porównaniu z 52% w grupie placebo.¹⁷

Leczenie łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego oceniono w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów. Wykazano następujące rezultaty:

• Poprawa wyników w międzynarodowej skali objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) dla tadalafilu w dawce 5 mg w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio -4,8 vs -2,2; -5,6 vs -3,6; -6,1 vs -3,8 oraz -6,3 vs -4,2 w poszczególnych badaniach¹⁸
• Poprawa wyników w skali IPSS była zauważalna już po pierwszym tygodniu leczenia¹⁹
• W badaniu porównawczym z aktywnym komparatorem (tamsulozyną 0,4 mg), poprawa wyników w skali IPSS wynosiła -6,3 dla tadalafilu 5 mg, -5,7 dla tamsulozyny i -4,2 dla placebo²⁰

W jednym z badań oceniano równoczesne leczenie zaburzeń erekcji i łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów z obydwoma schorzeniami. Obserwowano poprawę zarówno w skali IIEF (International Index of Erectile Function) wynoszącej 6,5 dla tadalafilu 5 mg vs 1,8 dla placebo, jak i w skali IPSS (-6,1 vs -3,8). Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w grupie tadalafilu 5 mg wobec 48,3% w grupie placebo.²¹

Długoterminowe utrzymywanie się efektu terapeutycznego potwierdzono w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, gdzie wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności tadalafilu. Badanie miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 równoległych grupach
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby z randomizacją do grup otrzymujących: tadalafil 0,3 mg/kg mc., tadalafil 0,6 mg/kg mc. lub placebo
• Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD)

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku 6MWD. Średnia zmiana tego parametru po 48 tygodniach wynosiła:

• -51,0 metrów (m) w grupie placebo
• -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p=0,307 vs placebo)
• -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p=0,538 vs placebo)

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Całościowy profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁴