Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny (Tabagine)

Pregabalina, substancja czynna leku Tabagine, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane w różnych grupach pacjentów. Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest podobna zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z bólem przewlekłym oraz pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe.¹

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu zaledwie 1 godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność substancji po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – jest ona niezależna od zastosowanej dawki. W przypadku podania wielokrotnego stan stacjonarny ustala się w okresie od 24 do 48 godzin.²

Obecność pokarmu wpływa na szybkość wchłaniania pregabaliny, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Warto jednak podkreślić, że podawanie leku wraz z pokarmem nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania pregabaliny.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne dostarczyły ważnych informacji na temat dystrybucji pregabaliny w organizmie. Wykazano, że substancja ta przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. U szczurów pregabalina przenika przez łożysko i jest obecna w mleku karmiących samic.⁴

U ludzi po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji pregabaliny wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną jest fakt, że pregabalina nie wiąże się z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami.⁵

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Po podaniu leku znaczonego radioaktywnie stwierdzono, że około 98% radioaktywności można wykryć w moczu w postaci niezmienionej substancji. N-metylowa pochodna, która stanowi główny metabolit obecny w moczu, występuje jedynie w ilości odpowiadającej 0,9% podanej dawki.⁶

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano zjawiska przechodzenia form racemicznych z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereoizomerycznej cząsteczki.⁷

Eliminacja

Pregabalina jest eliminowana z krążenia ogólnego przede wszystkim przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Parametry farmakokinetyczne takie jak klirens osoczowy i nerkowy wykazują ścisłą zależność od klirensu kreatyniny.⁸

Ze względu na nerkową drogę eliminacji u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub u pacjentów poddawanych dializoterapii konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki leku.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Pregabalina wykazuje farmakokinetykę liniową w zalecanym zakresie dawek dobowych, co ułatwia przewidywanie stężeń leku w organizmie przy różnych dawkach. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są stosunkowo niewielkie i nie przekraczają 20%.<sup data-drug="Tabagine" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (10

Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Ta przewidywalność eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu pacjentów.¹¹

Czynniki wpływające na właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Wpływ płci

Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych wykazano, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹²

Zaburzenie czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje liniową zależność od klirensu kreatyniny. Podczas zabiegu hemodializy pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza – po 4-godzinnym zabiegu stężenie leku w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.¹³

Ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji leku, u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową, aby utrzymać odpowiednie stężenie terapeutyczne leku.¹⁴

Zaburzenie czynności wątroby

Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, ponieważ pregabalina nie podlega znaczącemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, przewiduje się, że zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie leku w osoczu.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w kilku grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁶

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był generalnie podobny we wszystkich grupach wiekowych i mieścił się w przedziale od 0,5 do 2 godzin od podania dawki.¹⁷

Analiza zależności farmakokinetycznych wykazała, że wartości Cmax i AUC dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg. Wynika to z faktu, że u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁸

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny stanowił istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²⁰

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy nie została dotąd ustalona.²¹

Osoby w wieku podeszłym

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Zjawisko to jest związane z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny, które występuje wraz z procesem starzenia się organizmu. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem upośledzenia czynności nerek, może być zatem konieczne zmniejszenie dawki leku.²²

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) u 10 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie miała żadnego wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.²³

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych oszacowano, że dziecko karmione piersią (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę) otrzymywałoby następujące dawki pregabaliny:²⁴

• 0,31 mg/kg/dobę – przy dawce 300 mg/dobę przyjmowanej przez matkę
• 0,62 mg/kg/dobę – przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę przyjmowanej przez matkę

Te szacunkowe dawki przyjmowane przez dziecko stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁵

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych pregabaliny