Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania pregabaliny dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na organizm przed jego zastosowaniem u ludzi. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych oraz karcynogennych, które przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach wskazywał na zadowalającą tolerancję leku przy ekspozycji porównywalnej do terapeutycznej u człowieka.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się głównie jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja. Te objawy neurologiczne były zależne od dawki i obserwowane przede wszystkim przy ekspozycji przekraczającej dawki terapeutyczne.³

U młodych szczurów zanotowano charakterystyczne objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak zwiększona aktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami), a także przejściowe zahamowanie tempa przyrostu masy ciała. Młode osobniki wykazywały większą wrażliwość na działanie leku w porównaniu do dorosłych szczurów, choć jakościowo rodzaje toksyczności nie różniły się między tymi grupami.⁴

Wpływ na narząd wzroku

Długotrwała ekspozycja na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) prowadziła do często obserwowanego zwiększenia częstości zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych. Ten efekt był zależny od dawki i czasu ekspozycji.⁵

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły następujących informacji:⁶

• Teratogenność: Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików, co oznacza brak potencjału wywoływania wad rozwojowych u płodów.⁷
• Toksyczność płodowa: Toksyczność względem płodów u szczurów i królików występowała jedynie po narażeniu istotnie większym od stosowanego w warunkach klinicznych u ludzi.⁸
• Rozwój pourodzeniowy: W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>9}
• Wpływ na słuch: U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten był jednak przemijający i nie był widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji.¹⁰

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną. Zaobserwowane zmiany w męskich narządach rozrodczych oraz parametrach nasienia miały charakter przemijający i występowały tylko przy ekspozycji znacznie wyższej niż terapeutyczna lub były związane z naturalnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu, te działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie dla człowieka.¹¹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności pregabaliny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań jednoznacznie wskazują, że pregabalina nie wykazuje potencjału genotoksycznego, czyli nie uszkadza materiału genetycznego komórek.¹²

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny na szczurach i myszach, które dostarczyły następujących wyników:¹³

• Szczury: Nie obserwowano występowania guzów u szczurów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹⁴
• Myszy: U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednak przy większych poziomach narażenia obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁵

Mechanizm powstawania naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy po ekspozycji na pregabalinę ma charakter niegenotoksyczny i wiąże się ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz związaną z nimi proliferacją komórek śródbłonka. W obserwacjach klinicznych, zarówno krótkoterminowych jak i długoterminowych (choć ograniczonych), nie stwierdzono podobnych zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów wskazujących na istnienie takiego ryzyka u ludzi.¹⁶

Wpływ na rozwój młodych zwierząt

Przeprowadzono również szczegółowe badania dotyczące wpływu pregabaliny na młode organizmy zwierzęce. Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u dorosłych osobników, choć młode zwierzęta wykazywały większą wrażliwość na działanie leku.¹⁷

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:¹⁸

• Objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak zwiększona aktywność i bruksizm
• Zmiany we wzrastaniu w postaci przejściowego zahamowania przyrostu masy ciała
• Wpływ na cykl rozrodczy po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi¹⁹

Obserwowano również przemijające osłabienie reakcji na dźwięk u młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Co istotne, efekt ten nie był widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.²⁰