Właściwości farmakokinetyczne
Symquel XR 300 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Symquel XR, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie terapeutyczne. Dostępna jest w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 200 mg, 300 mg i 400 mg, zawierających kwetiapinę w postaci kwetiapiny fumaranu. Produkt ten stosowany jest w schematach dawkowania raz na dobę, co odróżnia go od preparatów o natychmiastowym uwalnianiu.¹

Proces wchłaniania kwetiapiny

Kwetiapina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrą biodostępnością. Maksymalne stężenie kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu po zastosowaniu produktu Symquel XR osiągane jest po około 6 godzinach (T_max). W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molarne aktywnego metabolitu norkwetiapiny osiąga wartość wynoszącą około 35% stężenia kwetiapiny.²

Liniowa farmakokinetyka kwetiapiny

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalność do zastosowanych dawek aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Ta cecha ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż pozwala na przewidywalne zmiany stężenia leku we krwi przy modyfikacjach dawkowania.³

Porównanie z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu

Powierzchnia pola pod krzywą stężenia (AUC) dla produktu Symquel XR podawanego raz na dobę jest porównywalna z AUC dla takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym przy zastosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku aktywnego metabolitu norkwetiapiny, pole pod krzywą AUC jest mniejsze o 18% przy stosowaniu produktu Symquel XR w porównaniu z formą o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny

Badania dotyczące wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały istotne zależności. Pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie C_max i AUC produktu Symquel XR, odpowiednio o 50% i 20%. Ten efekt może być jeszcze bardziej nasilony w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu. Natomiast lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne kwetiapiny. Z tego względu zaleca się, aby produkt Symquel XR przyjmować raz na dobę bez pokarmu.⁵

Dystrybucja kwetiapiny w organizmie

Kwetiapina charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie i może wpływać na interakcje z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami.⁶

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, ilość wydalanych z moczem i kałem związków macierzystych w postaci niezmienionej stanowi mniej niż 5% całkowitej dawki, co świadczy o znaczącym udziale procesów metabolicznych w eliminacji leku.⁷

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Także norkwetiapina, będąca aktywnym metabolitem, jest metabolizowana i eliminowana głównie przy udziale tego izoenzymu. Ustalono również, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości hamujące wobec aktywności ludzkich izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Należy jednak podkreślić, że zahamowanie aktywności enzymów cytochromu P450 in vitro występuje wyłącznie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane klinicznie u ludzi przy stosowaniu dawek w zakresie od 300 mg do 800 mg na dobę.⁸

Potencjał interakcji lekowych

Na podstawie uzyskanych wyników badań in vitro uznaje się za mało prawdopodobne, by jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków za pośrednictwem cytochromu P450. Chociaż badania na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może pobudzać aktywność enzymów cytochromu P450, to jednak w celowanym badaniu interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁹

Eliminacja kwetiapiny z organizmu

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji dla kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Dłuższy okres półtrwania norkwetiapiny może mieć znaczenie dla utrzymywania się efektu terapeutycznego leku.¹⁰

Drogi eliminacji

Procesy eliminacji kwetiapiny obejmują głównie wydalanie przez nerki i z kałem. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane przez nerki, a 21% z kałem. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionej kwetiapiny. Średnia wartość molarna wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="Symquel XR" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molarna wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi 11

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami i kobietami. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o 30% do 50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Ta różnica ma istotne implikacje kliniczne i może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek, co sugeruje ograniczony wpływ dysfunkcji nerek na farmakokinetykę kwetiapiny.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, u pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. U osób z zaburzeniami czynności wątroby można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki.¹⁵

Dzieci i młodzież

Analiza danych farmakokinetycznych przeprowadzona z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 nastolatków stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę wykazała pewne różnice w porównaniu z populacją dorosłych:

• Stężenie kwetiapiny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było generalnie podobne do obserwowanego u dorosłych, jednak C_max u dzieci znajdowało się w górnej granicy wartości obserwowanej u dorosłych.¹⁶
• Wartości AUC i C_max czynnego metabolitu norkwetiapiny były podwyższone u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. U dzieci (10-12 lat) wartości te były wyższe odpowiednio o 62% i 49%, a u młodzieży (13-17 lat) odpowiednio o 28% i 14%.¹⁷

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych informacji na temat stosowania produktu leczniczego Symquel XR (postać o przedłużonym uwalnianiu) u dzieci i młodzieży.¹⁸