Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu (Sunitinib Krka) zostały kompleksowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Warto podkreślić, że charakterystyka farmakokinetyczna substancji wykazywała podobieństwo zarówno w grupie pacjentów z nowotworami litymi, jak i u zdrowych ochotników, co wskazuje na przewidywalność procesów ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja) leku w organizmie ¹.

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja

Sunitynib charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek terapeutycznych od 25 do 100 mg, gdzie pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu obserwuje się zjawisko kumulacji, przy czym stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu nawet 7-10-krotnie. Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągany jest po 10-14 dniach podawania. W tym czasie łączne stężenie osoczowe obu związków wynosi 62,9-101 ng/ml, co odpowiada docelowemu stężeniu terapeutycznemu określonemu w badaniach przedklinicznych jako wystarczające do hamowania fosforylacji receptorów in vitro oraz prowadzące do zahamowania i/lub redukcji wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek ².

Istotne jest, że podczas długotrwałego leczenia sunitynibem nie obserwuje się znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych zarówno sunitynibu, jak i jego głównego metabolitu, niezależnie od schematu dawkowania ³.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu sunitynibu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po 6-12 godzinach (tmax). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność substancji czynnej, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków ⁴.

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Charakterystyczna dla sunitynibu jest duża objętość dystrybucji (Vd) wynosząca 2230 l, co wskazuje na znaczącą penetrację leku do tkanek ⁵.

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten aktywny metabolit jest następnie dalej przekształcany również przy udziale tego samego izoenzymu ⁶.

Ze względu na znaczącą rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów lub inhibitorów tego enzymu, ponieważ może to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu ⁷.

Istotne jest również, że na podstawie badań in vitro wykazano, iż sunitynib i jego główny aktywny metabolit prawdopodobnie nie wpływają znacząco na metabolizm innych leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11 ⁸.

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast wydalanie nerkowe stanowi mniejszy udział – około 16% podanej dawki jest eliminowane przez nerki w postaci niezmienionej i metabolitów. Zarówno w osoczu, moczu jak i kale główną wykrywaną substancją są sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, odpowiadające za odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% oznaczanej radioaktywności. Należy zaznaczyć, że pozostałe metabolity, choć identyfikowalne w moczu i kale, zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu ⁹.

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Biologiczny okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego głównego metabolitu (dietylowego) jest dłuższy i mieści się w zakresie 80-110 godzin ¹⁰.

Interakcje z innymi lekami

W badaniach in vitro wykazano, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038, wieloośrodkowym, otwartym badaniu I/II fazy, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem (inhibitorem BCRP), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu. Wyniki te, chociaż sugerują brak interakcji, należy interpretować ostrożnie ze względu na małą liczebność badanej grupy (N = 11) oraz dużą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych ¹¹.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim w wątrobie, ocena wpływu zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku ma istotne znaczenie kliniczne. W badaniach wykazano, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby ¹².

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugh). Warto również zaznaczyć, że z badań klinicznych wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5× górną granicę normy, lub o ponad 5,0× górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby ¹³.

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest zależny od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min) <sup data-drug="Sunitinib Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>14.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie stwierdzono, że sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane podczas hemodializy. Jednak całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była u tych pacjentów mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek ¹⁵.

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej sunitynibu w zależności od masy ciała pacjenta czy sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ¹⁶.

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak modyfikacji dawki początkowej leku ¹⁷.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W analizach tych zastosowano modelowanie zmiennych kowariancji, aby ocenić wpływ wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu ¹⁸.

Wykazano, że wiek znacząco wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens ¹⁹.

Na podstawie zintegrowanej analizy populacyjnej obejmującej dane z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat (2 badania u pacjentów z guzami litymi i 1 badanie u pacjentów z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) jest istotnym czynnikiem wpływającym na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Analiza ta pozwoliła przewidzieć, że dawka około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży powinna zapewnić ekspozycję na sunitynib i jego aktywny metabolit w osoczu porównywalną (między 75 a 125% AUC) do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml) ²⁰.

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc., opierając się na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki. U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg/dobę), dostosowując ją indywidualnie do bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta. Ponadto, według opublikowanych danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowane dawki początkowe mieściły się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg na dobę) ²¹.