Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Krka

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu dostarczają kompleksowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Badania te obejmują ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu sunitynibu, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych. Główne narządy, na które wpływał sunitynib, obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki zarówno u szczurów, jak i małp, a u szczurów dodatkowo martwicę z następującym po niej włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zaobserwowano zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wymienione działania występowały przy klinicznie istotnych poziomach stężenia sunitynibu w osoczu. Należy podkreślić, że większość z tych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.³

W badaniach odnotowano również dodatkowe działania obejmujące:⁴

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Układ pokarmowy – krwotoki z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Warto zaznaczyć, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) uznaje się za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu.⁵

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został oceniony w serii badań in vitro i in vivo, które wykazały:⁶

• Brak właściwości mutagennych w testach bakteryjnych z aktywacją metaboliczną przez wątrobę szczura
• Brak indukcji strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obecność poliploidii (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej
• Brak działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁷

Działanie rakotwórcze

Ocena potencjału rakotwórczego sunitynibu została przeprowadzona w kilku badaniach na różnych modelach zwierzęcych:⁸

1. Jednomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę podawane doustnie w sposób ciągły
   • Wyniki: Przy największej dawce (200 mg/kg mc. na dobę) zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy
2. Sześciomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2:
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę podawane doustnie codziennie
   • Wyniki: Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) odnotowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach:
   • Dawki: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę podawane w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą
   • Wyniki:
     • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
     • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów)
     • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów)

Istotną informacją jest fakt, że nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły obszernych danych na temat potencjalnych zagrożeń w tym obszarze.¹⁰

Wpływ na płodność

Chociaż w specjalistycznych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic, w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano następujące oddziaływania:¹¹

• Wpływ na płodność samic (u szczurów i małp):
  • Atrezja pęcherzyków jajnikowych
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników

  Powyższe zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.

• Wpływ na płodność samców (u szczurów):
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

  Te zmiany obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach na szczurach i królikach zaobserwowano istotny toksyczny wpływ sunitynibu na rozwój zarodkowo-płodowy:¹²

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu prowadziło do wystąpienia wad rozwojowych u płodów:¹³

• U szczurów (dawka ≥ 5 mg/kg mc. na dobę w okresie organogenezy):
  • Zwiększona częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu
  • Opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych
  • Obserwowane przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi
• U królików:
  • Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu porównywalnych z poziomami klinicznymi u ludzi
  • Rozszczep wargi i rozszczep podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badanie pre- i postnatalnego rozwoju

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa przeprowadzonym na ciężarnych szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:¹⁴

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)