Właściwości farmakokinetyczne sufentanylu

Sufentanyl wykazuje złożony profil farmakokinetyczny charakteryzujący się wielofazową dystrybucją i eliminacją. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone po podaniu dożylnym sufentanylu w dawkach od 250 do 1500 mikrogramów dostarczyły szczegółowych informacji o jego zachowaniu w organizmie, co ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania oraz przewidywaniu czasu trwania działania leku.

¹

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że sufentanyl charakteryzuje się trójfazowym profilem dystrybucji i eliminacji. Okresy półtrwania w początkowych fazach dystrybucji wynoszą odpowiednio 2,3-4,5 minuty oraz 35-73 minuty. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 784 minuty (zakres 656-938 minut). Objętość dystrybucji w centralnym kompartmencie została określona na 14,2 litra, natomiast objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi 344 litry. Klirens sufentanylu oszacowano na 917 ml/minutę.

²

Co istotne, farmakokinetyka sufentanylu wykazuje liniowość w badanym zakresie dawek. Zaobserwowano jednak, że okres półtrwania po podaniu dawki 250 mikrogramów jest znacząco krótszy (240 minut) w porównaniu z dawkami 500-1500 mikrogramów (10-16 godzin), co wiąże się z granicą oznaczalności metody analitycznej.

³

Z klinicznego punktu widzenia szczególnie ważne jest, że szybkość spadku stężenia w osoczu z poziomu terapeutycznego do subterapeutycznego zależy przede wszystkim od okresu półtrwania w fazie dystrybucji, a nie od okresu półtrwania w fazie eliminacji. Oznacza to, że czas trwania działania klinicznego sufentanylu jest krótszy niż można by przewidywać na podstawie samego okresu półtrwania eliminacji.

⁴

Metabolizm i eliminacja

Biotransformacja sufentanylu zachodzi głównie w wątrobie i jelicie cienkim. Prawie 80% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 24 godzin, a tylko 2% substancji wydala się w formie niezmienionej. Sufentanyl w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi 92,5%, co wpływa na jego biodostępność i działanie farmakologiczne.

⁵

Farmakokinetyka po podaniu nadtwardówkowym

Po podaniu nadtwardówkowym sufentanylu w dawkach 3-30 mikrogramów u zdrowych ochotników lub kobiet rodzących obserwowano bardzo niskie stężenia leku w osoczu. Sufentanyl był również wykrywany w krwi pępowinowej. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w ciągu 10 minut po podaniu nadtwardówkowym i są one 4-6 razy niższe niż stężenia uzyskiwane po podaniu dożylnym.

⁶

Dodanie epinefryny (w dawce 50-75 mikrogramów) do roztworu sufentanylu zmniejsza początkową szybkość wchłaniania leku o 25-50%, co może wydłużać czas działania analgetycznego po podaniu nadtwardówkowym.

⁷

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sufentanylu w populacji pediatrycznej są ograniczone, jednak dostępne informacje wskazują na istotne różnice w porównaniu z populacją dorosłych.

⁸

Wiązanie z białkami osocza

Jedną z kluczowych różnic jest stopień wiązania sufentanylu z białkami osocza, który jest niższy u dzieci niż u dorosłych i zwiększa się wraz z wiekiem. U noworodków sufentanyl wiąże się z białkami w około 80,5%, w porównaniu z 88,5% u niemowląt, 91,9% u dzieci i 92,5% u dorosłych. Niższy stopień wiązania z białkami oznacza większą frakcję wolnego leku, co może prowadzić do silniejszego działania farmakologicznego przy tej samej dawce całkowitej.

⁹

Farmakokinetyka po podaniu dożylnym u dzieci

Po podaniu dożylnym sufentanylu u pacjentów pediatrycznych poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w dawce 10-15 mikrogramów/kg, farmakokinetyka leku charakteryzuje się krzywą trieksponencjalną, podobnie jak u dorosłych. Zaobserwowano jednak istotne różnice w wartościach parametrów farmakokinetycznych w zależności od wieku.

¹⁰

Klirens znormalizowany do masy ciała jest większy u niemowląt i dzieci w porównaniu z młodzieżą, u której klirens jest porównywalny z klirensem u dorosłych. U noworodków klirens jest znacznie zmniejszony i charakteryzuje się dużą zmiennością (zakres od 1,2 do 8,8 ml/min/kg, z jedną wartością odstającą wynoszącą 21,4 ml/min/kg). Noworodki mają również większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji.

¹¹

Te różnice w parametrach farmakokinetycznych mogą prowadzić do istotnych różnic farmakodynamicznych, które mogą być jeszcze bardziej wyraźne, jeśli uwzględni się frakcję niezwiązaną leku. Dlatego dawkowanie sufentanylu u pacjentów pediatrycznych powinno być odpowiednio dostosowane z uwzględnieniem wieku i stanu klinicznego pacjenta.

¹²

¹³

Farmakokinetyka po podaniu nadtwardówkowym u dzieci

Po podaniu nadtwardówkowym sufentanylu w dawce 0,75 mikrograma/kg u dzieci w wieku od 4 do 12 lat, stężenie leku w osoczu krwi utrzymywało się na stabilnym poziomie w zakresie od 0,08 ± 0,01 do 0,10 ± 0,01 ng/ml w pomiarach wykonanych w 30, 60, 120 i 240 minucie po wstrzyknięciu.

¹⁴

W badaniu przeprowadzonym u 6 dzieci w wieku od 5 do 12 lat, którym podano we wstrzyknięciu 0,6 mikrograma/kg sufentanylu, a następnie zastosowano ciągły wlew nadtwardówkowy zawierający sufentanyl w dawce 0,08 mikrograma/kg/h i bupiwakainę w dawce 0,2 mg/kg/h przez 48 godzin, maksymalne stężenia osiągnięto po około 20 minutach od wstrzyknięcia dożylnego. Stężenia te mieściły się w zakresie od wartości poniżej granicy oznaczalności (<0,02 ng/ml) do 0,074 ng/ml, co wskazuje na minimalną absorpcję systemową przy podaniu nadtwardówkowym.

<sup data-drug="Sufentanil hameln" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U 6 dzieci w wieku od 5 do 12 lat, którym podano we wstrzyknięciu 0,6 mikrograma/kg sufentanylu, a następnie zastosowano ciągły wlew nadtwardówkowy zawierający sufentanyl w dawce 0,08 mikrograma/kg/h i bupiwakainę w dawce 0,2 mg/kg/h przez 48 h, maksymalne stężenia osiągnięto po około 20 min od wstrzyknięcia dożylnego i wynosiły one od poniżej granicy oznaczalności (15