Właściwości farmakokinetyczne
Spiolto Respimat 2,5 mcg + 2,5 mcg

Wprowadzenie ogólne do właściwości farmakokinetycznych leku Spiolto Respimat

Spiolto Respimat zawiera dwie substancje czynne: tiotropium (2,5 mikrograma w postaci bromku jednowodnego) i olodaterol (2,5 mikrograma w postaci chlorowodorku) dostarczane w każdym rozpyleniu. Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną, parametry farmakokinetyczne każdej z substancji pozostają podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu każdego ze składników osobno.¹

Istotną cechą obu substancji jest liniowa farmakokinetyka w zakresie dawek terapeutycznych. Tiotropium osiąga stan stacjonarny po 7 dniach wielokrotnego podawania wziewnego, natomiast olodaterol wymaga 8 dni inhalacji raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego, przy czym stopień ekspozycji ulega zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą.²

Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników aktywnych

Wchłanianie

Tiotropium: Na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem od młodych, zdrowych ochotników ustalono, że około 33% dawki wziewnej podanej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. Warto zauważyć, że całkowita biodostępność tiotropium po podaniu doustnym jest znacznie niższa i wynosi tylko 2-3%. Maksymalne stężenie tej substancji w osoczu obserwuje się stosunkowo szybko – już po 5-7 minutach od podania wziewnego przez inhalator RESPIMAT.³

Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, co kontrastuje z biodostępnością po podaniu doustnym, która wynosi poniżej 1%. Maksymalne stężenie olodaterolu w osoczu jest osiągane zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji przy użyciu inhalatora RESPIMAT.⁴

Dystrybucja

Tiotropium charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 72%. Objętość dystrybucji tej substancji wynosi 32 l/kg. Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że badania na szczurach wykazały, iż tiotropium w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.⁵

Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje znacznie większą objętość dystrybucji wynoszącą 1110 l. Z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych istotne jest, że olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, natomiast nie jest substratem dla transporterów BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 i OCT3.⁶

Metabolizm

Tiotropium cechuje się niskim stopniem biotransformacji. U młodych, zdrowych ochotników aż 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Głównym szlakiem metabolicznym estru tiotropium jest nieenzymatyczny rozkład do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wykazały, że pozostała część produktu (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450, głównie przez izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.⁷

Olodaterol podlega głównie procesom bezpośredniej glukuronizacji i O-demetylacji ugrupowań metoksy, a następnie sprzęganiu. Zidentyfikowano sześć metabolitów, z których tylko niesprzężony produkt demetylacji wykazuje zdolność wiązania do beta2-receptorów. Co istotne, ten aktywny metabolit nie jest wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w zalecanej dawce terapeutycznej, ani nawet w dawkach 4-krotnie wyższych. W metabolizmie olodaterolu biorą udział izoenzymy cytochromu P450: głównie CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4. W procesie glukuronizacji olodaterolu uczestniczą natomiast izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 i UGT1A9.⁸

Eliminacja

Tiotropium charakteryzuje się całkowitym klirensem po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników wynoszącym 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego, z moczem wydala się jedynie 18,6% dawki, pozostała część to głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium przewyższa współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na aktywne wydzielanie substancji do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP jest długi i wynosi od 27 do 45 godzin.⁹

Olodaterol wykazuje całkowity klirens u zdrowych ochotników na poziomie 872 ml/min, przy czym klirens nerkowy wynosi 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu znakowanego (14C), 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (zaledwie 0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większość (84%) została wydalona z kałem. Eliminacja następuje szybko – ponad 90% dawki zostaje wydalone w ciągu 6 dni po podaniu dożylnym i 5 dni po podaniu doustnym. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowi 5-7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy, z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Wpływ wieku

Tiotropium: U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i powyżej. Jednak ta zmiana nie przekłada się na znaczący wzrost wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss.¹¹

Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna obejmująca dane z badań klinicznych z udziałem 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wiek, płeć czy masę ciała pacjenta.¹²

Wpływ rasy

Analiza danych farmakokinetycznych dla olodaterolu wykazała pewne różnice międzyrasowe. Zaobserwowano tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. W rocznych badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat, obejmujących osoby rasy kaukaskiej i Azjatów przyjmujących dawki nie większe niż podwojona zalecana dawka terapeutyczna, nie zidentyfikowano istotnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa.¹³

Niewydolność nerek

Tiotropium: U pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) po wziewnym podawaniu tiotropium raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) przy zbliżonej wartości Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium powodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone również po podaniu suchego proszku do inhalacji.¹⁴

Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁵

Niewydolność wątroby

Tiotropium: Ze względu na charakterystykę farmakokinetyczną, niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na farmakokinetykę tiotropium. Substancja ta jest eliminowana głównie przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, w wyniku której powstają farmakologicznie nieaktywne produkty.¹⁶

Olodaterol: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolności wątroby nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani w stopniu wiązania z białkami w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne składników leku Spiolto Respimat