Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Spiolto Respimat

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa substancji czynnych zawartych w leku Spiolto Respimat (bromek tiotropium i olodaterol) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Dane te opierają się na badaniach toksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję zarówno dla kombinacji obu substancji, jak i dla każdej z nich osobno.¹

Tiotropium + olodaterol: badania kombinacji substancji czynnych

W badaniach nieklinicznych, w których oceniano skojarzone działanie tiotropium i olodaterolu, działania toksyczne obserwowano wyłącznie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalną ekspozycję u człowieka. Obserwacje te mają zatem niewielkie znaczenie w kontekście praktyki klinicznej, co sugeruje korzystny profil bezpieczeństwa kombinacji tych substancji przy stosowaniu dawek terapeutycznych.²

Tiotropium: ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy bromku tiotropium były przedmiotem szczegółowych badań, które nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.³

W zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję, szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy został zaobserwowany wyłącznie po zastosowaniu dawek wywołujących toksyczność u samic. Istotne jest, że bromek tiotropium nie wykazywał działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików, co potwierdza brak zdolności do wywoływania wad rozwojowych płodu.⁴

Dodatkowo zaobserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję, ale efekty te występowały wyłącznie po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych.⁵

Olodaterol: ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy olodaterolu również stanowiły przedmiot dokładnych badań, które – podobnie jak w przypadku tiotropium – nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶

W badaniach długoterminowych zaobserwowano zwiększoną zapadalność na niektóre nowotwory u gryzoni: mięśniak gładki krezki jajnika u szczurów oraz mięśniak macicy i mięsak gładkokomórkowy u myszy. Efekty te są uznawane za charakterystyczne działania niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Warto podkreślić, że do dnia dzisiejszego nie stwierdzono związku pomiędzy stosowaniem beta2-mimetyków a występowaniem nowotworów u ludzi.⁷

W badaniach wpływu na reprodukcję i rozwój u szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (przekraczających ponad 2600-krotnie dawkę stosowaną u człowieka, ocenianą na podstawie AUC(0-24godz.), tj. 5 mikrogramów), nie zaobserwowano działań teratogennych. ^{2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne.”>8}

Natomiast u ciężarnych królików rasy nowozelandzkiej białej podanie wziewne olodaterolu w dawce 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach, na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowało toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej. Obserwowane efekty obejmowały:

• nierówne skostnienie
• krótkie i/lub wygięte kości
• częściowo otwarte oczy
• rozszczep podniebienia
• zaburzenia sercowo-naczyniowe

Co istotne, nie zaobserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów stosowanej u człowieka, na podstawie AUC(0–24godz.)).⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że lek Spiolto Respimat zawierający kombinację tiotropium i olodaterolu w dawce 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Działania toksyczne obserwowane w badaniach nieklinicznych występowały wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne poziomy ekspozycji u człowieka podczas stosowania dawek terapeutycznych. Zarówno tiotropium, jak i olodaterol nie wykazywały potencjału genotoksycznego ani teratogennego w dawkach terapeutycznych, a obserwowane działania niepożądane pojawiały się dopiero przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane w praktyce klinicznej.¹⁰