Właściwości farmakodynamiczne
Somatuline Autogel 60 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne leku

Lanreotyd, substancja czynna produktu leczniczego Somatuline Autogel, jest oktapeptydem należącym do grupy farmakoterapeutycznej hormonów przysadki mózgowej i podwzgórza oraz ich analogów, a dokładniej do grupy somatostatyny i jej analogów (kod ATC: H01CB03). Jako analog naturalnie występującej w organizmie somatostatyny, lanreotyd wykazuje wszechstronne działanie farmakodynamiczne na różne układy organizmu.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania lanreotydu jest hamowanie różnorodnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych, podobnie jak naturalna somatostatyna. Wyróżniającą cechą lanreotydu jest jego wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatynowych (SSTR) typu 2 i 5, przy jednocześnie obniżonym powinowactwie do receptorów SSTR typu 1, 3 i 4. Oddziaływanie na receptory SSTR 2 i 5 jest uznawane za główny mechanizm hamowania wydzielania hormonu wzrostu (GH). Co istotne, lanreotyd charakteryzuje się wyższą aktywnością biologiczną oraz dłuższym czasem działania w porównaniu z naturalną somatostatyną.²

Wpływ na układ pokarmowy

Lanreotyd wykazuje ogólne działanie hamujące na czynność zewnątrzwydzielniczą przewodu pokarmowego. Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, żołądkowego peptydu hamującego (GIP) oraz polipeptydu trzustkowego, przy czym nie wywiera istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lek znacząco wpływa na krążenie trzewne, hamując poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Wykazano również, że lanreotyd istotnie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego.³

Wpływ na markery nowotworowe

W przypadku pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi (GEP-NET) lanreotyd zmniejsza stężenie specyficznych markerów nowotworowych: chromograniny A w osoczu oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) w moczu u pacjentów z podwyższonym stężeniem tych substancji.⁴

Wpływ na prolaktynę

Wykazano, że lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u pacjentów z akromegalią poddanych przewlekłemu leczeniu.⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w akromegalii

Lanreotyd może powodować zmniejszenie objętości tkanki nowotworowej u pacjentów z akromegalią. Efekt ten potwierdzono w pojedynczo zaślepionym badaniu klinicznym bez grupy kontrolnej, w którym 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki otrzymywało produkt leczniczy Somatuline Autogel w dawce 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni. U pacjentów tych nie planowano leczenia operacyjnego ani radioterapii.⁶

Wyniki badania wykazały, że zmniejszenie objętości guza o ≥20% zaobserwowano u 56 z 89 pacjentów (63%, 95% CI: 52%-73%) w 48. tygodniu, a średnia redukcja objętości guza wyniosła 26,8%. Dodatkowo, w tym samym okresie obserwacji stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano jednoczesną normalizację stężenia IGF-1 i obniżenie stężenia hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l.⁷

Zmniejszenie objętości guza oraz obniżenie stężenia hormonu wzrostu i IGF-1 obserwowano już od 12. tygodnia leczenia i efekt ten utrzymywał się przez cały 48-tygodniowy okres obserwacji. Większość pacjentów zgłaszała również wyraźne złagodzenie objawów klinicznych akromegalii, takich jak:⁸

• ból głowy – u 38,7% pacjentów
• zmęczenie – u 56,5% pacjentów
• nadmierna potliwość – u 66,1% pacjentów
• bóle stawów – u 59,7% pacjentów
• obrzęk tkanek miękkich – u 66,1% pacjentów

Skuteczność w guzach neuroendokrynnych

Działanie antyproliferacyjne lanreotydu w guzach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) oceniano w 96-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy III kontrolowanym placebo. Do badania włączono pacjentów z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanymi, nieoperacyjnymi guzami o wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, potwierdzonym histologicznie.⁹

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lanreotyd 120 mg co 28 dni (n=101) lub placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia oraz obecności lub braku progresji według kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) w fazie przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy.¹⁰

Charakterystyka guzów i populacji

Guzy u pacjentów uczestniczących w badaniu były umiejscowione głównie w:¹¹

• trzustce – 44,6% pacjentów
• środkowej części prajelita – 35,8% pacjentów
• końcowej części prajelita – 6,9% pacjentów
• innej lub nieznanej lokalizacji pierwotnej – 12,7% pacjentów

Stopień zaawansowania guzów klasyfikowano następująco:<sup data-drug="Somatuline Autogel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1. stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny 2% – ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% – ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%).”>12

• 69% pacjentów – stopień G1, definiowany jako:
  • indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji) lub
  • indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji)
• 30% pacjentów – niższy zakres stopnia G2, definiowany jako indeks Ki67 > 2% – ≤ 10%
• 1% pacjentów – brak danych o stopniu zaawansowania

Z badania wykluczono pacjentów z guzami GEP-NET G2 o wyższym indeksie proliferacji (Ki67 > 10% – ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami GEP-NET G3 (indeks Ki67 > 20%).

Stopień zajęcia wątroby u pacjentów wynosił: ^{10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%.”>13}

• ≤ 10% – u 52,5% pacjentów
• > 10% i ≤ 25% – u 14,5% pacjentów
• > 25% – u 33% pacjentów

Wyniki skuteczności w GEP-NET

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji (PFS), definiowany jako czas do progresji według kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w ciągu 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Ocena PFS opierała się na niezależnej, centralnie przeprowadzonej radiologicznej ocenie progresji.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że leczenie lanreotydem istotnie zmniejszało ryzyko progresji choroby lub zgonu o 53% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,470; 95% CI: 0,304-0,729; p=0,0002). Mediana czasu wolnego od progresji w grupie lanreotydu przekraczała 96 tygodni, podczas gdy w grupie placebo wynosiła 72 tygodnie. ^{96 tygodni 72,00 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00) 0,470 (0,304; 0,729) 53% 0,0002″>15}

Korzystne działanie lanreotydu w redukcji ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od lokalizacji guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, wcześniejszej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza i innych analizowanych parametrów. Klinicznie istotne korzyści z leczenia lanreotydem obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita oraz guzami o innej lub nieznanej lokalizacji pierwotnej.¹⁶

Interpretacja wyników u pacjentów z guzami końcowej części prajelita była trudna ze względu na małą liczebność tej grupy (14/204 pacjentów). Dostępne dane nie wskazywały na korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów.¹⁷

W otwartym przedłużeniu badania zmiana terapii z placebo na lanreotyd nastąpiła u 45,6% (47/103) pacjentów.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline Autogel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zakresie wskazań obejmujących akromegalię i gigantyzm przysadkowy.¹⁹

Ponadto Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem z badań u dzieci i młodzieży.²⁰