Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Lek Sitagliptin Reddy, zawierający sytagliptynę, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny w oparciu o badania kliniczne.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym w dawce 100 mg osobom zdrowym ulega szybkiemu wchłanianiu. Stężenie szczytowe w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) wynosi 8,52 µM•hr, natomiast Cmax (maksymalne stężenie) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną zaletą sytagliptyny jest fakt, że pokarm, nawet wysokotłuszczowy, nie wpływa na farmakokinetykę leku, co pozwala na podawanie sytagliptyny zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Analiza zależności parametrów farmakokinetycznych od dawki wykazała, że AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek poza łożyskiem naczyniowym. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie – frakcja sytagliptyny związana odwracalnie z białkami osocza wynosi zaledwie 38%.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w jej eliminacji z organizmu. Lek jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem – około 79% sytagliptyny wydalane jest w tej postaci.⁶

Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, wszystkie występowały jednak w stężeniach śladowych i przypuszczalnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu.⁷

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani induktorem CYP3A4 i CYP1A2, co potencjalnie zmniejsza ryzyko interakcji lekowych opartych na układzie cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie poprzez nerki. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny wykazały, że po podaniu doustnym około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% wydalane było z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji.¹¹

W procesie eliminacji nerkowej sytagliptyny uczestniczą transportery błonowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, chociaż kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku.¹²

Co istotne, cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Ponadto sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹³

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁴

Charakterystyka u szczególnych grup pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna do obserwowanej u osób zdrowych.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej:¹⁶

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w wyższym zakresie (GFR ≥45 do <60 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w niższym zakresie (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. W tych grupach zaleca się zmniejszenie dawki leku.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. U pacjentów z GFR 18

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku jest usuwane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu dawki.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Wynika to z faktu, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, więc nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.²⁰

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), jednak ze względu na nerkową drogę eliminacji, nie oczekuje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowania dawki ze względu na wiek.²²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 po podaniu pojedynczych dawek 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyka/farmakodynamika) między dawką 50 mg a 100 mg.²³

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 24

Inne cechy charakterystyczne populacji

Na podstawie łącznych analiz danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach fazy I oraz analiz farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że płeć, rasa oraz wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Nie jest więc konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te cechy.²⁵