Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Reddy

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej preparatu Sitagliptin Reddy, obejmowały szereg aspektów toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz rakotwórczych, dostarczając istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż terapeutyczne u ludzi nie odnotowano żadnych efektów toksycznych, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano także nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednakże w trwającym 14 tygodni badaniu nie stwierdzono negatywnego wpływu na uzębienie przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji terapeutycznej. Znaczenie tych obserwacji dla potencjalnego zastosowania u ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy neurotoksyczne w badaniach na psach

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w badaniach na psach, u których obserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną. Objawy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw sugerujący zaburzenia oddechowe
• Ślinienie się – wskazujące na drażnienie błon śluzowych lub zaburzenia autonomiczne
• Białe, pieniste wymioty – objaw podrażnienia przewodu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – wskazujące na zaburzenia neurologiczne
• Ograniczenie aktywności – sugerujące ogólne osłabienie
• Zgarbiona postawa – charakterystyczna dla bólu lub dyskomfortu

Objawy te wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycjach przekraczających około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny element bezpieczeństwa farmakologicznego leku.⁶

Badania rakotwórczości dały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych:

• U myszy – sytagliptyna nie wykazała działania rakotwórczego⁷
• U szczurów – zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi⁸

Istotne jest, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym sytagliptyny a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Ocena potencjalnego wpływu sytagliptyny na rozrodczość przeprowadzona została w kilku różnych modelach badawczych:

W badaniach dotyczących płodności u szczurów, przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie procesu krycia, nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na zdolności reprodukcyjne zarówno u samic jak i samców.¹⁰

W badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych istotnych działań niepożądanych, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania w kontekście rozwoju pourodzeniowego potomstwa.¹¹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano jednak pewne efekty teratogenne:

• U płodów szczurów – niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotna ekspozycja terapeutyczna u człowieka¹²
• U królików – obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka¹³

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁴

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku w okresie laktacji u ludzi.¹⁵

Margines bezpieczeństwa w świetle danych przedklinicznych

Zestawienie wyników badań przedklinicznych wskazuje, że sytagliptyna posiada szeroki margines bezpieczeństwa, a objawy toksyczne pojawiają się dopiero przy wielokrotnym przekroczeniu dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Poniższa tabela przedstawia obserwowane efekty toksyczne wraz z odpowiadającym im stosunkiem ekspozycji w badaniach przedklinicznych do ekspozycji terapeutycznej u ludzi:

Powyższe dane wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny w badaniach przedklinicznych, z szerokim marginesem bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych u ludzi.¹⁶