Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks nie został poddany kompleksowym badaniom na zwierzętach jako preparat złożony. Dostępne dane przedkliniczne opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych oraz ograniczonych badaniach terapii skojarzonej.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy

W 16-tygodniowych badaniach na psach, które otrzymywały albo metforminę w monoterapii, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano nasilenia działania toksycznego w przypadku terapii skojarzonej. Poziom NOEL (No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektu działania) określono przy ekspozycji na sytagliptynę około 6-krotnie wyższej niż ekspozycja u ludzi oraz przy narażeniu na metforminę około 2,5-krotnie przekraczającym poziom ekspozycji występujący u człowieka.²

Przedkliniczne dane dotyczące sytagliptyny

Badania toksykologiczne sytagliptyny wykazały działanie toksyczne na wątrobę i nerki u gryzoni przy ekspozycji 58-krotnie przekraczającej poziom narażenia u ludzi. Przy narażeniu 19-krotnie większym od ekspozycji u człowieka nie zaobserwowano żadnych efektów toksycznych na te narządy. Działanie to charakteryzuje się więc szerokim marginesem bezpieczeństwa.³

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu 67-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną. W 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie zaobserwowano wpływu na uzębienie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23 razy wyższej niż w warunkach klinicznych zaobserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – symptom stresu oddechowego
• Ślinienie się – możliwy efekt działania na układ autonomiczny
• Pieniste wymioty – objaw podrażnienia przewodu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenie koordynacji ruchowej
• Drżenie – wskazujące na zaburzenie funkcji neuromięśniowych
• Ograniczenie aktywności – sygnalizujące działanie depresyjne na OUN
• Zgarbiona postawa – możliwy objaw bólu lub dyskomfortu

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy tych samych poziomach dawkowania. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie zaobserwowano takich efektów.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. W badaniach rakotwórczości u myszy nie stwierdzono działania kancerogennego. Natomiast u szczurów przy ekspozycji 58-krotnie wyższej niż u ludzi zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby. Odkryto korelację między hepatotoksycznością a rozwojem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego wysokich dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez efektu stanowi 19-krotność ekspozycji klinicznej) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie dla ludzi.⁶

Wpływ sytagliptyny na rozród i rozwój

Sytagliptyna nie wpływała negatywnie na płodność samic i samców szczurów, którym podawano lek przed i podczas okresu parzenia. Również badania rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie wykazały działań niepożądanych.⁷

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy ekspozycji ponad 29-krotnie przekraczającej narażenie u człowieka.⁸

U królików toksyczny wpływ na organizm matki zaobserwowano przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję kliniczną. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla reprodukcji u ludzi.⁹

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna w znacznych ilościach przenika do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹⁰

Przedkliniczne dane dotyczące metforminy

Metformina została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym obejmującym farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny, działanie rakotwórcze oraz wpływ na rozród. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa metforminy w warunkach klinicznych.¹¹