Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Preparat zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które wspólnie zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do grupy biguanidów.¹

Sytagliptyna – mechanizm działania

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 należą do substancji o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP). Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.²

Mechanizm działania inkretyn polega na regulacji metabolizmu glukozy w następujący sposób:

• Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki
• GLP-1 dodatkowo obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie
• Przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu³

Sytagliptyna jest wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Należy podkreślić, że sytagliptyna ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści receptorów PPARγ, inhibitory alfaglukozydazy czy analogi amyliny.⁴

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywierało addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Dodatkowo zaobserwowano, że sytagliptyna zwiększała stężenie aktywnej postaci GIP, podczas gdy metformina nie wykazywała takiego działania.⁵

Sytagliptyna – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań klinicznych potwierdzają, że sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Podczas monoterapii sytagliptyną obserwowano istotne obniżenie stężeń hemoglobiny A₁c (HbA₁c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo odnotowywano już po 3 tygodniach terapii. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna do placebo. Co istotne, podczas leczenia sytagliptyną nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.⁶

Dodatkowo zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, takich jak:

• Wskaźnik modelu oceny homeostazy HOMA-β
• Stosunek stężeń proinsuliny do insuliny
• Reaktywność komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek⁷

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg (raz na dobę) do trwającego leczenia metforminą. Wykazano istotną poprawę parametrów glikemii w grupie przyjmującej sytagliptynę w porównaniu do grupy placebo. Nie obserwowano różnic w zakresie zmiany masy ciała między grupami, a częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach.⁸

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę) prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było porównywalne do obserwowanego u pacjentów stosujących samą metforminę lub placebo. W przypadku monoterapii sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁹

Badania dotyczące terapii trójskładnikowych

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się ze znaczącą poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo.¹⁰

W innym 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wykazano istotną poprawę parametrów glikemii po dodaniu sytagliptyny. Zmiana masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były zbliżone w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo.¹¹

Stosowanie sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (co najmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek/dobę, a u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – 44,3 jednostki/dobę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnych zmian masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Porównanie skuteczności sytagliptyny z glipizydem

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) i glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów, u których kontrola glikemii w monoterapii metforminą była niewystarczająca, stwierdzono, że:

• Sytagliptyna wykazywała podobne działanie jak glipizyd w zakresie zmniejszania wartości HbA₁c (średnia zmiana -0,7% w obu grupach przy wyjściowym poziomie HbA₁c wynoszącym około 7,5%)
• Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg/dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤5 mg/dobę
• Więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd
• U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała (+1,1 kg) u pacjentów otrzymujących glipizyd
• Stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku stosowania sytagliptyny
• Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%)¹³

Badanie efektu oszczędzania insuliny

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo z udziałem 660 pacjentów oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a wyjściowa dawka insuliny 37 j.m./dobę. Pacjenci byli instruowani, aby dostosowywali dawkę insuliny glargine na podstawie wyników pomiarów glikemii na czczo z krwi kapilarnej.

Po 24 tygodniach obserwowano:

• Mniejszy wzrost dobowej dawki insuliny w grupie stosującej sytagliptynę (+19 j.m./dobę) w porównaniu do grupy placebo (+24 j.m./dobę)
• Większe obniżenie wartości HbA₁c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę (-1,35%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, metforminę i insulinę (-0,90%), co daje różnicę -0,45% (95% CI: -0,62; -0,29)
• Mniejszą częstość występowania hipoglikemii w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną (24,9%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, metforminę i insulinę (37,8%). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia występowała 3 lub więcej razy (19,8% vs 9,1% w grupie sytagliptyny)
• Brak różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii między grupami¹⁴

Badanie TECOS – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA₁c od 6,5% do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci byli przydzieleni do grupy otrzymującej sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę przy eGFR ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jako uzupełnienie standardowego leczenia. Populacja badania obejmowała 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 mL/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15

W trakcie badania całkowita średnia różnica wartości HbA₁c między grupami wynosiła 0,29% (95% CI: -0,32; -0,27; p < 0,001). Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA₁c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p 16

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana jako uzupełnienie standardowego leczenia nie zwiększa ryzyka wystąpienia poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych ani ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁷

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu, zarówno na czczo, jak i po posiłku. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii.¹⁸

Mechanizm działania metforminy opiera się na trzech głównych aspektach:

1. Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
2. Umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę w tkance mięśniowej, co prowadzi do poprawy obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia
3. Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach¹⁹

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenową. Dodatkowo zwiększa zdolności transportowe specyficznych białek błonowych odpowiedzialnych za transport glukozy do komórek (GLUT-1 i GLUT-4).²⁰

Metformina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Oprócz działania hipoglikemizującego, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów, co potwierdzono w kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych. Wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie:

• Cholesterolu całkowitego
• Cholesterolu frakcji LDL
• Trójglicerydów²¹

W prospektywnym badaniu z randomizacją UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,01)²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dla tego skojarzenia substancji czynnych we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.²³

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Porównywano dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu (XR)) z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.

Wyniki badań wykazały, że:

• W łącznej analizie danych z obu badań po 20 tygodniach obserwowano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy
• Wyniki poszczególnych badań były jednak niespójne
• Po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą

Z uwagi na niewystarczającą skuteczność, produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat.²⁴