Właściwości farmakokinetyczne leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks

Właściwości farmakokinetyczne leku Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks obejmują kompleksowe informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnych zawartych w produkcie. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki obu substancji czynnych wchodzących w skład leku.¹

Biorównoważność produktu złożonego

W badaniu biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazano, że produkt złożony Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks w postaci tabletek powlekanych jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.²

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiąga maksymalne wartości (mediana T_max) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a C_max wynosi 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Co istotne, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę, dzięki czemu lek może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.³

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku C_max i C_24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost C_max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C_24h mniejszy niż zależny od dawki).⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest mała (38%).⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [¹⁴C] sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie odpowiadają za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁶

Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t½ po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 mL/min.⁸

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁹

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w specyficznych grupach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o rożnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹²

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 13

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 14

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, T_max zostaje osiągnięty w czasie 2,5 h. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30% dawki podanej.¹⁹

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C_max) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.²⁰

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane.²¹

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63–276 L.²²

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi.²³

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>24}

Tabela parametrów farmakokinetycznych

Interakcje farmakokinetyczne

Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3) oraz glikoproteiny p, które mogą uczestniczyć w jej nerkowym wydalaniu. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny, co sugeruje, że interakcje na poziomie tego transportera nie mają znaczenia klinicznego.²⁵

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1, czy PEPT1/2. W badaniach in vitro sytagliptyna nie hamowała transportu odbywającego się za pośrednictwem OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu.²⁶

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride Grindeks charakteryzuje się farmakokinetyką wynikającą z profilu farmakokinetycznego jego składników. Sytagliptyna wykazuje wysoką biodostępność (87%), jest słabo wiązana z białkami osocza (38%) i wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej (79%). Metformina natomiast charakteryzuje się niższą biodostępnością (50-60%), minimalnym wiązaniem z białkami osocza i jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionej. Obie substancje czynne mają dobrze scharakteryzowane właściwości farmakokinetyczne, co umożliwia ich skuteczne i bezpieczne stosowanie w terapii cukrzycy typu 2, przy uwzględnieniu dostosowania dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.