Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Medical Valley

Badania przedkliniczne dotyczące sytagliptyny obejmowały kompleksową analizę toksyczności narządowej, genotoksyczności, wpływu na reprodukcję oraz potencjału karcinogennego. Ocena tych parametrów pozwoliła określić profil bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych na ludziach.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki, które występowało wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Istotnym jest fakt, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym narażenie u ludzi nie obserwowano żadnych niepożądanych efektów w tych narządach, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów stwierdzono nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych. Jednakże w badaniu trwającym 14 tygodni nie zaobserwowano żadnego wpływu na zęby przy ekspozycji 58-krotnie wyższej niż kliniczna. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne związane z leczeniem, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw świadczący o potencjalnym wpływie na ośrodkowy układ oddechowy⁴
• Ślinienie się – możliwy efekt autonomiczny lub wynik podrażnienia przewodu pokarmowego⁵
• Pieniste wymioty – sugerujące wpływ na układ pokarmowy⁶
• Ataksja i drżenie – objawy sugerujące zaburzenia funkcji móżdżku i dróg pozapiramidowych⁷
• Ograniczenie aktywności i zgarbiona postawa – objawy mogące wskazywać na uogólnione pogorszenie stanu lub dyskomfort⁸

Powyższe objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie ekspozycji (23-krotność narażenia człowieka). Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa.⁹

Genotoksyczność i potencjał karcinogenny

W szeregu badań genotoksyczności nie wykazano mutagennego ani klastogennego potencjału sytagliptyny, co potwierdza bezpieczeństwo leku w kontekście potencjalnych uszkodzeń DNA.¹⁰

Ocena potencjału karcinogennego przeprowadzona u myszy nie wykazała działania rakotwórczego sytagliptyny. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka.¹¹

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była najprawdopodobniej zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Zważywszy na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.¹²

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach wpływu na płodność nie zaobserwowano niepożądanego działania sytagliptyny u samic i samców szczurów zarówno przed kryciem, jak i w trakcie krycia.¹³

Badanie dotyczące rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów nie wykazało żadnych działań niepożądanych sytagliptyny.¹⁴

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁵

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁶

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta informacja może być istotna w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁷