Właściwości farmakokinetyczne
SITAGLIPTIN BIOTON 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny – charakterystyka ogólna

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego SITAGLIPTIN BIOTON, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Parametry farmakokinetyczne są podobne zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co stanowi istotną informację z punktu widzenia stosowania leku w populacji docelowej.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna podana doustnie w dawce 100 mg osobom zdrowym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) o wartości 950 nM osiąga w ciągu 1-4 godzin od podania (mediana Tmax). Średnia wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) wynosi 8,52 µM•hr. Istotnym parametrem jest wysoka biodostępność leku po podaniu doustnym, sięgająca około 87%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji czynnej.²

Przyjmowanie leku z posiłkiem, nawet bogatym w tłuszcze, nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny. Dzięki temu SITAGLIPTIN BIOTON może być stosowany niezależnie od posiłków, co zwiększa wygodę terapii i potencjalnie poprawia współpracę pacjenta.³

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Inaczej przedstawia się zależność dla parametrów Cmax i C24h, gdzie nie stwierdzono prostej proporcjonalności – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu sytagliptyny w dawce 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża wartość wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Istotną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się odwracalnie z białkami, co może minimalizować ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku. Zdecydowana większość substancji czynnej (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za hamowanie aktywności enzymu DPP-4 w osoczu krwi, czyli za główne działanie terapeutyczne sytagliptyny.⁷

Badania in vitro wykazały, że ograniczony metabolizm sytagliptyny zachodzi głównie z udziałem enzymu CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Istotną cechą sytagliptyny jest brak hamującego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także brak indukcji CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te szlaki.⁹

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny po podaniu doustnym przebiega głównie przez nerki. W badaniach z użyciem radioznakowanej [14C]sytagliptyny wykazano, że około 87% podanej dawki jest eliminowane z moczem, a około 13% z kałem w ciągu jednego tygodnia od podania.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.¹¹

Mechanizmy eliminacji nerkowej

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie w wyniku aktywnego wydzielania kanalikowego. Badania wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni ustalone.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji przez nerki. Jednakże cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczony udział tego transportera w eliminacji leku.¹³

Ważne jest, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2, co ogranicza możliwość interakcji z lekami wykorzystującymi te nośniki.¹⁴

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (przy stężeniach do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, jednak efekt ten prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę eliminacji nerkowej, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. Przeprowadzono szczegółowe badania z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁶

Analiza wyników wskazuje na zależność między parametrami farmakokinetycznymi a stopniem dysfunkcji nerek:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Zmiana ta nie jest klinicznie znacząca i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="SITAGLIPTIN BIOTON" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 17
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek:
  • GFR ≥ 45 do < 60 ml/min – AUC zwiększone około 1,6-krotnie, zmiana nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="SITAGLIPTIN BIOTON" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 18
  • GFR ≥ 30 do < 45 ml/min – AUC zwiększone około 2-krotnie, zalecane zmniejszenie dawki.<sup data-drug="SITAGLIPTIN BIOTON" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 19
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min) – AUC zwiększone około 4-krotnie, konieczne zmniejszenie dawki.<sup data-drug="SITAGLIPTIN BIOTON" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 20
• Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) – u pacjentów poddawanych hemodializie sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki usuwane jest w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4 godziny po podaniu leku.²¹

U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="SITAGLIPTIN BIOTON" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 22

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh).^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>23}

Ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne leku.²⁵

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było średnio o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak zmiana ta nie jest uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁶

Dzieci

Brak danych dotyczących farmakokinetyki produktu leczniczego SITAGLIPTIN BIOTON u dzieci, gdyż nie przeprowadzono badań w tej grupie wiekowej.²⁷

Inne cechy charakterystyczne populacji

Dostosowanie dawki sytagliptyny nie jest konieczne ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II stwierdzono, że wymienione cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku.²⁸