Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
SITAGLIPTIN BIOTON 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla sytagliptyny obejmują szereg badań dotyczących toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych z badań przedklinicznych dla tego leku.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka nie zaobserwowano żadnych toksycznych efektów w tych narządach, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu 67 razy wyższym niż narażenie kliniczne u ludzi. W 14-tygodniowym badaniu przy ekspozycji 58-krotnie przekraczającej narażenie człowieka nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż ekspozycja kliniczna u ludzi odnotowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne, wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Wśród obserwowanych objawów znalazły się:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych u psów obserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie wyższym niż ekspozycja kliniczna u ludzi nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry, co wskazuje na dopuszczalny margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. Wyniki testów genotoksyczności były negatywne, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa farmakologicznego tego leku.⁶

W zakresie potencjalnego działania rakotwórczego, sytagliptyna nie wykazała takiego efektu u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję człowieka.⁷

Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym sytagliptyny a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach płodności samic i samców szczurów nie zaobserwowano niepożądanego wpływu sytagliptyny podawanej przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję człowieka.¹⁰

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Podsumowanie danych dotyczących bezpieczeństwa przedklinicznego