Właściwości farmakodynamiczne

Sytagliptyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), oznaczonej kodem ATC: A10BH01. Jest to doustny lek hipoglikemizujący, którego działanie opiera się na mechanizmie związanym z hormonami inkretynowymi.¹

Mechanizm działania

Poprawa kontroli glikemii podczas stosowania sytagliptyny wynika z jej działania jako pośrednika w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych. Hormony te, obejmujące glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stanowią one część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.²

Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP.³

Efekty biologiczne

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie przy użyciu GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 prowadzi do zwiększenia reaktywności komórek beta trzustki oraz pobudza biosyntezę i uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny następuje nasilenie wychwytu glukozy przez tkanki. Dodatkowo GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki.⁴

Zmniejszenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, co skutkuje obniżeniem stężenia glukozy we krwi.⁵

Zależność działania od stężenia glukozy

Działanie GLP-1 i GIP jest zależne od stężenia glukozy – przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych.⁶

Co istotne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi ważny mechanizm bezpieczeństwa.⁷

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

Aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczana przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna, będąc inhibitorem DPP-4, zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.⁸

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów inkretynowych, sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.⁹

Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych.¹⁰

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych, co zwiększa profil bezpieczeństwa tej substancji.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹²

Monoterapia sytagliptyną

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę powodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG) w porównaniu z placebo w badaniach trwających 18 i 24 tygodnie.¹³

W badaniach tych obserwowano również poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym:

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β)
• stosunku proinsuliny do insuliny
• wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek

¹⁴

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych, co kontrastowało z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁵

Leczenie skojarzone z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu sytagliptyna stosowana jako składnik leczenia skojarzonego z metforminą w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z placebo. W tym badaniu częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sytagliptyną i placebo.¹⁶

Leczenie skojarzone z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu sytagliptyna stosowana jako składnik leczenia skojarzonego z pioglitazonem w jednorazowej dawce dobowej 100 mg również istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Podobnie jak w przypadku skojarzenia z metforminą, zmiana masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były porównywalne między grupą leczoną sytagliptyną a grupą placebo.¹⁷

Leczenie skojarzone z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do któregokolwiek z tych schematów wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁸

Leczenie skojarzone z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tego schematu wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.¹⁹

Leczenie skojarzone z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę.²⁰

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.²¹

Leczenie początkowe – skojarzenie sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.²²

Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.²³