Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny (składnika aktywnego produktu SITAGLIPTIN BIOTON) został dokładnie zbadany w populacji osób zdrowych oraz pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych, w tym proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax). Wartości podstawowych parametrów farmakokinetycznych dla sytagliptyny wynoszą:²

• Średnie AUC (pole pod krzywą stężenia) w osoczu: 8,52 µM•hr
• Cmax (stężenie maksymalne): 950 nM

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, co oznacza, że produkt SITAGLIPTIN BIOTON może być podawany niezależnie od posiłków.³

W zakresie proporcjonalności dawkowania zaobserwowano, że AUC sytagliptyny w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie wykazano pełnej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h był mniejszy niż wskazywałaby na to proporcjonalność.⁴

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. To stosunkowo duża wartość wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się z białkami w sposób odwracalny.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna w przeważającej części jest eliminowana z organizmu w postaci niezmienionej, co wskazuje na ograniczony metabolizm leku. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej.⁶

Badania z wykorzystaniem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁷

Za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie enzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8, co potwierdzają wyniki badań in vitro.⁸

Istotną informacją z perspektywy potencjalnych interakcji lekowych jest fakt, że sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁹

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny wykazały, że praktycznie cała podana dawka (100%) jest eliminowana z organizmu w ciągu jednego tygodnia, głównie z moczem (87%) oraz w mniejszym stopniu z kałem (13%).¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.¹¹

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, chociaż znaczenie kliniczne tego procesu nie zostało w pełni ustalone.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Jednak cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczoną rolę tego transportera w eliminacji leku.¹³

Dane z badań transporterów nerkowych wskazują, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu.¹⁴

W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co może wskazywać na słabe działanie hamujące wobec glikoproteiny p.¹⁵

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób.¹⁶

Dodatkowo, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹⁷

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) obserwowano zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu odpowiednio o około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.¹⁸

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano znaczące zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu – odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne.¹⁹

W przypadku prowadzenia hemodializy, sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.²⁰

U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) brakuje doświadczenia klinicznego. Należy jednak zauważyć, że ze względu na fakt, iż sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²³

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-80 lat) nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań, stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴

Zaobserwowano, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.²⁵

Dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego SITAGLIPTIN BIOTON u dzieci, dlatego brakuje danych dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny w tej grupie wiekowej.²⁶

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te parametry.²⁷