Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku SITAGLIPTIN BIOTON

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny obejmowały szereg aspektów toksykologicznych, w tym ocenę toksyczności narządowej, potencjału genotoksycznego, wpływu na reprodukcję oraz działania karcynogennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań wraz z ich znaczeniem klinicznym.¹

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano działanie toksyczne sytagliptyny na wybrane narządy przy ekspozycjach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Toksyczne działanie hepatonefrotoksyczne stwierdzono u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Istotne jest, że przy ekspozycji 19-krotnie przekraczającej narażenie człowieka nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów w zakresie tych narządów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję występującą w warunkach klinicznych. W 14-tygodniowym badaniu u szczurów nie wykazano jednak żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie większym niż terapeutyczne. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej dawkę kliniczną zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne i mięśniowe. Objawy te obejmowały:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinotok
• pieniste wymioty
• ataksję
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbioną postawę

Objawy te sugerowały toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu nieznacznym do niewielkiego przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie obserwowano żadnego wpływu na wymienione parametry.⁴

Potencjał genotoksyczny i karcynogenny

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. Ocena karcynogenności u myszy nie ujawniła właściwości rakotwórczych związku.⁵

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego uszkodzenia hepatocytów przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom niepowodujący efektów stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne z punktu widzenia ryzyka dla ludzi.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Sytagliptyna nie wpływała negatywnie na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu przed kryciem i w jego trakcie. Nie wykazano również niekorzystnego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy w badaniach na szczurach.⁷

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików zaobserwowano toksyczność matczyną przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne ryzyko dla rozrodczości u ludzi.⁸

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu (wskaźnik mleko/osocze) wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny u kobiet karmiących piersią.⁹

Margines bezpieczeństwa

Podsumowując dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa sytagliptyny, należy podkreślić szeroki margines bezpieczeństwa leku. Efekty toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycjach znacznie (6-67 razy) przekraczających poziom ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Sugeruje to niskie ryzyko wystąpienia podobnych działań niepożądanych w warunkach klinicznych przy stosowaniu zalecanych dawek leku.¹⁰