Właściwości farmakokinetyczne
SITAGLIPTIN BIOTON 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej zastosowanie kliniczne w leczeniu cukrzycy typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne produktu leczniczego SITAGLIPTIN BIOTON (25 mg, tabletki powlekane).¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym wykazuje szybkie wchłanianie. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym szczytowe stężenie leku w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą leku jest brak wpływu posiłków na jego farmakokinetykę – przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie zmienia parametrów farmakokinetycznych, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki sytagliptyny jest proporcjonalny do dawki wzrost osoczowego AUC. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono prostej proporcjonalności wobec dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, podczas gdy wzrost C24h był mniejszy.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to stosunkowo duża wartość, sugerująca znaczną dystrybucję leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie – tylko 38% sytagliptyny wiąże się odwracalnie z białkami osocza. Ta cecha może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych z innymi substancjami silnie wiążącymi się z białkami.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, co stanowi jej istotną cechę farmakokinetyczną. Lek jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej z moczem (około 79%), a proces metabolizmu ma drugorzędne znaczenie w całkowitej eliminacji substancji czynnej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w śladowych stężeniach, które prawdopodobnie nie mają istotnego wpływu na działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Ważną cechą leku jest brak działania hamującego na izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, a także brak indukcji CYP3A4 i CYP1A2. Ta charakterystyka minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, praktycznie cała dawka (100%) była eliminowana w ciągu jednego tygodnia: 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje minimalną akumulację przy dawkowaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 ml/min, co jest wartością stosunkowo wysoką.⁷

Proces eliminacji sytagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, chociaż znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie określone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednakże cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny.⁸

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro nie wykazuje hamowania transportu zależnego od OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny wykazuje podobne cechy zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co jest istotną informacją w kontekście zastosowania klinicznego leku.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na główny nerkowy szlak eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na jej farmakokinetykę. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Dodatkowo, wpływ zaburzenia czynności nerek analizowano na podstawie badań farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹¹

Wyniki badań wykazały, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie istotne, w tych grupach pacjentów nie jest wymagane dostosowywanie dawki.¹²

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano znaczące zwiększenie AUC sytagliptyny – odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne. Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym (13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczętej po 4 godzinach od podania dawki). U tych pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenie w osoczu zbliżone do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było nieznacznie wyższe (około 19%) w porównaniu do osób młodszych. Ta różnica nie jest klinicznie istotna i nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego SITAGLIPTIN BIOTON u dzieci, dlatego brak jest danych farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej.¹⁶

Inne cechy charakterystyczne populacji

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w badaniach fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej w fazie I i II wykazano, że płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy demograficzne.¹⁷