Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku SITAGLIPTIN BIOTON

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny dostarczyły szeregu istotnych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, oceniając wpływ substancji na kluczowe narządy i układy przy różnych poziomach ekspozycji. ¹

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano działanie toksyczne sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia u człowieka. Istotnym jest fakt, że przy narażeniu 19-krotnie przewyższającym ekspozycję u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów. ²

Interesującą obserwacją było również stwierdzenie nieprawidłowości w obrębie siekaczy u szczurów, które wystąpiły przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. W dłuższym, 14-tygodniowym badaniu, nie zaobserwowano jednak żadnego wpływu na zęby przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone. ³

Objawy neurotoksyczności u psów

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z podawaniem sytagliptyny. Manifestowały się one jako: ⁴

• Zaburzenia oddychania – oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinotok – nadmierne ślinienie się
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – pieniste wymioty
• Objawy neurologiczne – ataksja, drżenie
• Zmiany zachowania – ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa

Całokształt tych objawów wskazywał na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry. ⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku. ⁶

W zakresie potencjału rakotwórczego, nie stwierdzono takiego działania u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka. ⁷

Należy podkreślić, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi. ⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość obejmowały szereg aspektów tego procesu. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia. ⁹

Również w badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. ¹⁰

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano pewne efekty teratogenne, jednak przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne. U szczurów zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. ¹¹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. ¹²

Przenikanie do mleka

Dane z badań na szczurach wskazują, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co stanowi istotną informację w kontekście potencjalnego stosowania leku u kobiet karmiących piersią. ¹³

Zestawienie marginesów bezpieczeństwa sytagliptyny w badaniach przedklinicznych

Zebrane dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa sytagliptyny w stosunku do ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż stosowane w praktyce klinicznej, co przemawia za korzystnym profilem bezpieczeństwa leku SITAGLIPTIN BIOTON. ¹⁴