Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvastatin Genoptim

Simvastatin Genoptim, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i monitorowanie

Miopatia objawiająca się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, jest istotnym zagrożeniem podczas stosowania symwastatyny. Stan ten może niekiedy rozwinąć się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.²

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy zależy od dawki symwastatyny. Według danych z badań klinicznych częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniu obejmującym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę.³

Z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii przy dawce 80 mg, powinna być ona stosowana tylko u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celów leczenia przy pomocy niższych dawek oraz gdy korzyści stosowania przewyższają potencjalne ryzyko.⁴

Szczególna ostrożność u pacjentów pochodzenia azjatyckiego

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej, częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska wynosiła około 0,05%, podczas gdy u pacjentów narodowości chińskiej – 0,24%. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosowanie u nich najniższej koniecznej dawki.⁵

Osłabienie funkcji białek transportowych

Osłabienie funkcji białek transportowych OATP (polipeptydy transportujące aniony organiczne) w wątrobie może zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na kwas symwastatyny i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Osłabienie to może wystąpić w wyniku hamującego oddziaływania innych leków (np. cyklosporyny) lub u pacjentów z określonymi wariantami genetycznymi.⁶

U pacjentów posiadających allel c.521T> C genu SLCO1B1 kodujący mniej aktywne białka OATP1B1 występuje zwiększone narażenie ogólnoustrojowe na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii w ciągu roku u homozygotycznych nosicieli allelu C (określanych również genotypem CC) przyjmujących 80 mg symwastatyny wynosi aż 15%, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli (genotyp CT) wynosi 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3%.⁷

W uzasadnionych przypadkach należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg. Nieobecność tych alleli podczas genotypowania nie wyklucza jednak możliwości wystąpienia miopatii.⁸

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.⁹

Postępowanie dotyczące pomiaru aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Kinaza kreatynowa nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne przyczyny mogące powodować zwiększenie jej aktywności, ponieważ utrudnia to właściwą interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹⁰

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania niewyjaśnionych bólów mięśni, nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹¹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹²

• Podeszły wiek (>65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu¹³

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia w stosunku do potencjalnego ryzyka. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie innym produktem z tej grupy należy rozpocząć bardzo ostrożnie.¹⁴

Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznawanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁵

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie leku należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową).¹⁶

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.¹⁷

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK, ponieważ może być to przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.¹⁸

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnej choroby wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁹

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z takimi lekami jak:²⁰

• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
• Leki przeciwwirusowe do leczenia WZW C: boceprewir, telaprewir
• Nefazodon
• Produkty lecznicze zawierające kobicystat²¹

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny i zastosować inną statynę z mniejszym ryzykiem interakcji.²²

Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4

Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu, takimi jak: flukonazol, werapamil, diltiazem. U pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki symwastatyny.²³

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z dużymi dawkami symwastatyny. W przypadku diltiazemu maksymalna zalecana dawka symwastatyny wynosi 20 mg.²⁴

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem.²⁵

Interakcje z fibratami

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane ze względu na wysokie ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Dla innych fibratów, z wyjątkiem fenofibratu, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę.²⁶

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fenofibratu z symwastatyną, gdyż każdy z tych leków podawany w monoterapii może spowodować miopatię.²⁷

Interakcje z kwasem fusydowym

Symwastatyna nie może być podawana z kwasem fusydowym ze względu na ryzyko rabdomiolizy (w tym kilka przypadków prowadzących do śmierci). U pacjentów otrzymujących systemowo kwas fusydowy leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.²⁸

Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie zasięgnął porady lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość. Statyny mogą być ponownie wprowadzone siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.²⁹

Interakcje z niacyną

Obserwowano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas jednoczesnego przyjmowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).³⁰

Rozważając leczenie skojarzone symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko oraz dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie podczas pierwszych miesięcy leczenia oraz w przypadku zwiększenia dawki jednego z leków.³¹

Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawkach obniżających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) z produktami zawierającymi niacynę (kwas nikotynowy) nie jest zalecane u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.³²

Acipimoks ma budowę zbliżoną do niacyny i mimo braku badań, ryzyko toksycznego wpływu na mięśnie może być podobne jak w przypadku niacyny.³³

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia leku.³⁴

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.³⁵

Monitorowanie funkcji wątroby

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie gdy będzie to wskazane klinicznie.³⁶

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.³⁷

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.³⁸

Należy pamiętać, że ALT może pochodzić z mięśni, zatem zwiększona aktywność ALT i CK może wskazywać na miopatię.³⁹

Niewydolność wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano śmiertelne i niezakończone zgonem przypadki niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi poważne uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, terapię należy natychmiast przerwać. Jeżeli nie zostanie znaleziona inna przyczyna, nie należy ponownie rozpoczynać podawania Simvastatin Genoptim.⁴⁰

Lek należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.⁴¹

Inne specjalne ostrzeżenia

Cukrzyca

Niektóre dane sugerują, że statyny zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię. Z uwagi na to, że redukcja ryzyka zaburzeń naczyniowych jest większa niż ryzyko hiperglikemii, nie powinno to być powodem przerwania leczenia statynami.⁴²

Pacjenci z ryzykiem cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie jak i biochemicznie zgodnie z narodowymi wytycznymi.⁴³

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy odstawić statynę.⁴⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych u młodych pacjentów był na ogół podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej grupie wiekowej.⁴⁵

W ograniczonych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani jakiegokolwiek wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.⁴⁶

U pacjentów w wieku < 18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia > 48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.⁴⁷

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat ani dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.⁴⁸

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Simvastatin Genoptim zawiera laktozę w następujących ilościach:

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁹