Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych symwastatyny

Symwastatyna występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu ulega procesowi bioaktywacji w organizmie. W warunkach in vivo, substancja ta łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi przede wszystkim w tkance wątrobowej, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli.¹

Należy zaznaczyć, że badania właściwości farmakokinetycznych symwastatyny były przeprowadzane wyłącznie u osób dorosłych, natomiast dane dotyczące farmakokinetyki u populacji pediatrycznej (dzieci i młodzieży) nie są obecnie dostępne.²

Procesy wchłaniania

Symwastatyna charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym. Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego, znaczna część substancji czynnej ulega natychmiastowemu wychwytowi przez wątrobę, co jest określane jako efekt pierwszego przejścia. Stopień wychwytu wątrobowego jest uzależniony od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba stanowi główne miejsce działania aktywnej formy symwastatyny.³

Po doustnym podaniu symwastatyny, stężenie metabolitu beta-hydroksykwasu w krążeniu ogólnoustrojowym jest stosunkowo niskie i wynosi poniżej 5% zastosowanej dawki. Maksymalne stężenie w osoczu aktywnego inhibitora osiągane jest w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu symwastatyny. Istotnym aspektem jest fakt, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania symwastatyny.⁴

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym wskazują jednoznacznie, że symwastatyna nie ulega kumulacji w organizmie przy stosowaniu wielokrotnym.⁵

Dystrybucja tkankowo-narządowa

Symwastatyna oraz jej aktywne metabolity charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 95%, co ma istotne znaczenie dla ich dystrybucji w organizmie. ^{95% wiązane z białkami.”>6}

Transport symwastatyny do wnętrza hepatocytów odbywa się przy udziale specyficznych białek transportowych OATP1B1, co wpływa na jej dostępność w głównym miejscu działania.⁷

Metabolizm i eliminacja

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁸

W osoczu ludzkim identyfikuje się kilka głównych metabolitów symwastatyny, wśród których dominującą rolę odgrywają beta-hydroksykwasy oraz cztery inne aktywne metabolity.⁹

Eliminacja symwastatyny przebiega dwoma głównymi drogami. Po doustnym podaniu znakowanej radioizotopowo symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 60% z kałem. Zawartość leku stwierdzona w kale odpowiada sumie wchłoniętych metabolitów wydalonych z żółcią oraz frakcji niewchłoniętej leku.¹⁰

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, średni okres półtrwania wynosi 1,9 godziny. Jedynie niewielka część podanej dożylnie dawki (średnio 0,3%) jest wydalana w moczu w postaci inhibitorów.¹¹

Wpływ polimorfizmu genetycznego

W przypadku symwastatyny szczególnie istotny jest polimorfizm genu SLCO1B1 kodującego białko transportowe OATP1B1. Nosiciele genotypu SLCO1B1 z allelem c.521T>C wykazują obniżoną aktywność białka OATP1B1, co bezpośrednio przekłada się na farmakokinetykę symwastatyny.^{C mają niższą aktywność białka OATP1B1.”>12}

Obserwuje się zależną od genotypu różnicę w ekspozycji organizmu na główny aktywny metabolit – kwas symwastatyny:

• U osób z heterozygotycznym genotypem (CT) średnie narażenie (AUC) wynosi 120% w porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT)
• U homozygot (CC) średnie narażenie (AUC) wynosi aż 221% w porównaniu do pacjentów z genotypem TT

Allel C występuje u około 18% populacji europejskiej. U pacjentów będących nosicielami tego allelu istnieje zwiększone ryzyko narażenia na podwyższone stężenia symwastatyny, co potencjalnie może prowadzić do wzrostu ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.¹³

Podstawowe parametry farmakokinetyczne