Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Symwastatyna wchodzi w liczne interakcje farmakologiczne, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie miopatii i rabdomiolizy. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę najważniejszych interakcji, które należy uwzględnić podczas leczenia symwastatyną.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Występują istotne interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie fibratów, które zwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Interakcja z gemfibrozylem powoduje dodatkowo zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu, co wymaga modyfikacji dawkowania lub unikania stosowania tych leków jednocześnie. Nie ma dowodów wskazujących, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu przewyższa łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno.²

Opisywano również rzadkie przypadki rozwoju miopatii/rabdomiolizy podczas przyjmowania symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Ta interakcja wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.³

Interakcje farmakokinetyczne

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4, co stanowi podstawę wielu istotnych interakcji lekowych. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy z powodu podwyższonego stężenia reduktazy HMG-CoA w osoczu.⁴

Kwas symwastatyny jest również substratem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami tego białka transportowego może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny i zwiększonego ryzyka miopatii.⁵

Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

Pewne leki są bezwzględnie przeciwwskazane podczas terapii symwastatyną ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, a także inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat⁶
• Gemfibrozyl: zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji oraz/lub OATP1B1⁷
• Cyklosporyna: zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częściowo poprzez hamowanie CYP3A4 oraz/lub OATP1B1⁸
• Danazol: zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy⁹

Leki wymagające dostosowania dawki symwastatyny

Istnieją leki, które mimo braku bezwzględnych przeciwwskazań, wymagają dostosowania dawki symwastatyny ze względu na istotne interakcje farmakokinetyczne:

Amiodaron i antagoniści kanału wapniowego

Amiodaron znacząco zwiększa ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii zaobserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁰

Antagoniści kanału wapniowego również wymagają modyfikacji dawkowania:

• Werapamil powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów przyjmujących werapamil maksymalna dawka symwastatyny wynosi 20 mg na dobę.¹¹
• Diltiazem zwiększa narażenie na kwas symwastatyny 2,7-krotnie. Maksymalna dawka symwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu diltiazemu wynosi 20 mg na dobę.¹²
• Amlodypina powoduje 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, co wymaga ograniczenia dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.¹³

Inne istotne interakcje

Kwas fusydowy może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.¹⁴

Lomitapid zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH) otrzymujących jednocześnie lomitapid, dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg dziennie.¹⁵

Niacyna (kwas nikotynowy) w dawce ≥ 1 g/dobę może zwiększać ryzyko miopatii/rabdomiolizy. W badaniach farmakodynamicznych wykazano nieznaczny wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wzrost wartości Cmax kwasu symwastatyny w osoczu. Nie zaleca się stosowania niacyny z symwastatyną u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. U pozostałych pacjentów dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁶

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4 i może znacząco zwiększać stężenie symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego może powodować niemal dwukrotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a spożywanie większych ilości soku (ponad 1 litr dziennie) może powodować nawet 7-krotne zwiększenie tego narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.¹⁷

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego nie ma szczegółowych informacji o interakcjach symwastatyny z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Alkohol może:

• Zwiększać obciążenie wątroby, co w połączeniu z hepatotoksycznym potencjałem symwastatyny może nasilać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Wpływać na metabolizm symwastatyny, gdyż zarówno alkohol jak i symwastatyna są metabolizowane przez cytochrom P450, głównie przez izoenzym CYP3A4
• Nasilać działania niepożądane symwastatyny, takie jak bóle mięśniowe czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• Wpływać na skuteczność leczenia poprzez modyfikację profilu lipidowego (alkohol może podwyższać poziom trójglicerydów)

Pacjentom leczonym symwastatyną zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu, a w przypadku zwiększonego ryzyka miopatii lub uszkodzenia wątroby wskazana jest całkowita abstynencja.

Inne istotne interakcje lekowe

Kolchicyna – zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu kolchicyny i symwastatyny, szczególnie u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Zalecane jest dokładne monitorowanie pacjentów przyjmujących kombinację tych leków.¹⁸

Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i może znacząco zmniejszać skuteczność symwastatyny. W badaniu farmakodynamicznym u zdrowych ochotników wartość AUC dla kwasu symwastatyny zmniejszyła się o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. w leczeniu gruźlicy).¹⁹

Doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) – symwastatyna może nasilać działanie tych leków. W badaniach klinicznych symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych: czas protrombinowy (podawany jako INR) zwiększył się z wartości 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych. Należy kontrolować czas protrombinowy zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie leczenia.²⁰

Tabela interakcji symwastatyny z innymi lekami

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten izoenzym. Jest to istotna informacja dla pacjentów przyjmujących liczne leki, ponieważ symwastatyna sama nie indukuje znaczących interakcji poprzez wpływ na metabolizm innych leków.²¹

Jedynym istotnym wyjątkiem jest wpływ symwastatyny na działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, wobec których wykazuje umiarkowane działanie nasilające. Oznacza to konieczność monitorowania czasu protrombinowego przy rozpoczynaniu i modyfikacji leczenia symwastatyną u pacjentów stosujących pochodne kumaryny.²²